Ilots de Langerhans : les difficultés de la greffe

Plusieurs équipes hospitalières parisiennes se sont regroupées pour greffer des îlots de Langerhans issus de pancréas à des malades diabétiques. Mais la tâche se révèle ardue.

Pour traiter sur le long terme les diabétiques insulino-dépendants (diabète de type 1), pourquoi ne pas leur greffer les petits amas cellulaires du pancréas qui produisent l’insuline, les îlots de Langergans ? Ces dernières années, cette  option semblait avoir acquis une seconde jeunesse comme alternative à l’insulinothérapie et aux greffes de pancréas, lourdes et complexes à réaliser. En effet, en septembre 2006, un essai multicentrique américano-européen coordonné par l’Université d’Alberta (Edmonton) afin de tester cette méthode en clinique avait publié des résultats encourageants : 44 % des 36 patients greffés étaient redevenus insulino-indépendants au bout d’un an après la greffe, et 31 % d’entre eux (5 patients) le demeuraient deux ans après (1).

Ilot de Langerhans

La technique relancée en Ile-de-France

A Paris, les premières greffes d’îlots ont été réalisées à l’hôpital Laënnec par l’équipe du Dr Jean-Jacques Altman, en 1985. Moins de dix greffes ont ensuite été réalisées dans la capitale entre 1988 et 1996. Puis la technique a été relancée en 2002 sous l’impulsion du Dr Pierre Cattan (service de Chirurgie générale, digestive et endocrinienne de l’hôpital Saint-Louis), qui avait pu étudier en 1999 la technique de transplantation d’îlots auprès de Camillo Ricordi, l’un de ses pionniers aux Etats-Unis (Diabetes Research Institute, University of Miami School of Medicine) (2). Trois équipes parisiennes se sont alors fédérées en un « Groupe Ile-de-France pour la Transplantation d’îlots de Langerhans » (GRIIF) (voir l’encadré).

Le Groupe Ile-de-France pour la Transplantation d’îlots de Langerhans 

Le GRIIF est composé de médecins et de chercheurs de trois hôpitaux parisiens. En chirurgie, Pierre Cattan (hôpital Saint-Louis et Inserm U872, Centre de recherche des Cordeliers), Benoît Lambert (hôpital du Kremlin-Bicêtre), Benoît Barrou (service d’Urologie de l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Université Pierre et Marie Curie, laboratoire d’Immunologie cellulaire et tissulaire, Inserm U543), et Jean-Jacques Altman (HEGP) ; en diabétologie, Patrick Vexiau (Saint-Louis), Jean-François Gautier (CIC Saint-Louis et Inserm U872, Centre de recherche des Cordeliers) et André Grimaldi (Pitié-Salpêtrière) ; en thérapie cellulaire, Jérôme Larghero (Unité de Thérapie Cellulaire de Saint-Louis, dirigée par Marc Benbunan) ; et en radiologie, Philippe Cluzel (Pitié-Salpêtrière) et Eric de Kerviler (Saint-Louis).

Les autres centres français aujourd’hui actifs en greffes d’îlots de Langerhans sont l’équipe de François Pattou (Inserm U859 « Thérapie cellulaire du diabète », CHU de Lille), et le Gragil (Groupe Rhin Rhône Alpes Genève pour la transplantation d’îlots de Langerhans : Lyon, Genève - Suisse, Strasbourg, Besançon, Grenoble), coordonné par Pierre-Yves Benhamou (Inserm U823, Institut Albert Bonniot de Grenoble).

Des obstacles techniques

Six ans plus tard, le bilan est cependant mitigé. Il est clair, pour tous les spécialistes, que la greffe d’îlots ne peut s’adresser qu’à une frange limitée (3 à 5 %) des diabétiques de type 1, ceux qui sont caractérisés par un « diabète instable », c’est-à-dire une certaine probabilité de survenue d’accidents hypoglycémiques sévères qui menacent le pronostic vital. L’idée serait de rendre possible soit une insulino-indépendance durable, soit une diminution des doses d’insuline et un meilleur contrôle des accidents d’hypoglycémie. Mais cette catégorie de patients n’est pas reconnue par tous les diabétologues.

De plus, la réussite de la greffe repose sur l’isolement des îlots de Langerhans à partir des pancréas, une opération très délicate qui détermine la pureté, la viabilité et l’absence de contamination des greffons. Les chercheurs du GRIIF se sont attelés à cette tâche en expérimentant une technique d’isolement des îlots en circuit fermé, qui paraissait offrir une meilleure sécurité sanitaire que la technique en circuit ouvert habituellement utilisée. Aujourd’hui, cette nouvelle technique ne paraît plus aussi prometteuse, selon Pierre Cattan, et le GRIIF envisage de changer la méthode d’isolement.

Une autre perspective s’est révélée une impasse : l’utilisation d’un nouveau milieu de conservation des organes, la solution SCOT de MacoPharma, que Benoît Barrou avait testé avec succès chez le rat (3).  Cette solution, qui contient du polyethylène glycol (PEG) possède des propriétés immuno-protectrices qui diminuent les risques de rejet. Or en pratique clinique, ce recours ne paraît pas réaliste, notamment en raison du coût élevé de la solution.

Vers un essai clinique ?

Pierre Cattan ne se dit pas pour autant découragé et souhaite persévérer dans ces recherches. Le GRIIF continue d’envisager un premier essai clinique avec vingt malades diabétiques de type 1, dix présentant un diabète instable, et dix autres ayant reçu une greffe de rein. Il faudra pour cela monter un nouveau dossier d’autorisation auprès de l’Afssaps démontrant que la technique d’isolement est opérationnelle. Un technicien à plein temps et un chercheur suisse vont venir renforcer l’équipe à cette fin.

(1) A.M.J. Shapiro et al. (2006)
   International Trial of the Edmonton Protocol for Islet Transplantation, NEJM 355:1318-1330
      http://content.nejm.org/cgi/content/short/355/13/1318
(2)  http://www.diabetesresearch.org/DiabetesResearchInstitute.htm
(3) S. Giraud et al. (2007)
    A new preservation solution increases islet yield and reduces graft immunogenicity in pancreatic islet transplantation, Transplantation 83(10): 1397-400.

Pour en savoir plus

International Islet Transplant Registry
http://www.med.uni-giessen.de/itr/

Collaborative Islet Transplant Registry
http://spitfire.emmes.com/study/isl/index.htm