La thérapie cellulaire du diabète

De récents résultats rendent un peu moins utopiques les perspectives de thérapie du diabète par des greffes de cellules. Une autre piste, l’activation des capacités régénératrices du pancréas, prend aussi de la consistance.

Alors que l’épidémie de diabète de type 2 progresse rapidement dans le monde (plus de vingt millions de malades dans l’Union européenne) et que le diabète de type 1 touche des enfants de plus en plus jeunes, des solutions thérapeutiques durables deviennent urgentes. Le diabète est caractérisé par un excès de sucre dans le sang (hyperglycémie), dû à l’insuffisance de production par le pancréas d'une hormone, l’insuline, ou à sa mauvaise utilisation par l’organisme. Sans traitement approprié et permanent visant à normaliser le taux de glucose sanguin, cet excès est toxique et peut être à l’origine de graves complications : maladies cardiaques et rénales, cécité, amputations, impuissance.

Parmi les nouvelles thérapeutiques envisagées, la greffe de cellules à insuline obtenues ex vivo à partir de cellules souches (thérapie cellulaire) n’est pas la plus évidente, surtout à grande échelle. Elle aurait néanmoins l’avantage d’offrir une source d’insuline naturelle tout en supprimant les contraintes des injections quotidiennes d’insuline ou de la prise de médicaments. Une piste thérapeutique voisine et offrant les mêmes avantages consiste à stimuler in vivo les capacités de régénération de cellules fonctionnelles (thérapie régénératrice). Ces deux stratégies seraient valables pour le diabète de type 1, causé par la destruction des cellules à insuline du pancréas, les cellules bêta, mais aussi pour le diabète de type 2, au cours duquel ces cellules perdent progressivement leur capacité sécrétoire.

Une avancée californienne

Or les résultats d’une équipe de l’entreprise Novocell (San Diego, Californie), publiés en avril 2008 dans Nature Biotechnology, relancent l’espoir de parvenir à une thérapie cellulaire efficace du diabète. Ces chercheurs ont greffé chez des souris une population de cellules dérivant de cellules souches embryonnaires (ES) humaines, lesquelles ont la capacité de se transformer en un grand nombre de tissus (pluripotence). Ils ont observé que ces cellules se différenciaient en cellules bêta et – c’est là la nouveauté – que ces dernières étaient fonctionnelles : elles réagissaient à la présence de glucose en sécrétant de l’insuline et étaient ainsi capables de protéger les souris contre une hyperglycémie provoquée (1).

« C’est une avancée majeure », juge Raphaël Scharfmann, directeur de l’équipe « Développement normal et pathologique des organes endocrines » au Centre de recherche croissance et signalisation (Inserm U845) de la faculté de médecine Necker (Université Paris Descartes). Toutefois, ce travail ne permet pas de savoir quelles sont les cellules ES de départ qui se différencient en cellules bêta, ni en quels autres types de cellules se différencient les cellules greffées. » En effet, le problème des greffes cellulaires in vivo est que l’on « immerge » des cellules dans un environnement rempli de signaux chimiques que l’on ne contrôle pas et qui poussent les cellules souches à se différencier en des types cellulaires non désirés, y compris en cellules cancéreuses. Cette plongée dans l’inconnu est l’une des raisons qui freinent encore les investissements dans le domaine de la thérapie cellulaire.

Le choix des progéniteurs

A Paris, l’équipe de Raphaël Scharfmann a fait le choix d’utiliser des cellules plus matures et spécialisées que les cellules ES, et donc moins susceptibles, en principe, de se transformer en cellules cancéreuses : les « progéniteurs » du pancréas. Leur fonction naturelle est de renouveler les cellules de cet organe, et les chercheurs espèrent donc les faire évoluer in vitro en cellules à insuline transplantables en identifiant les processus fondamentaux de leur différenciation. Sur ce plan, les connaissances progressent continuellement. On sait ainsi que le glucose lui-même est un facteur important de la différenciation des progéniteurs. En revanche, l’isolement et la culture de progéniteurs restent une opération techniquement délicate que les chercheurs ne savent pas encore réaliser en routine, contrairement au cas des cellules ES.

Cellules dérivées de cellules ES de singe rhésus exprimant un précurseur de l’insuline, le peptide C. Les cellules de droite expriment en outre une protéine fluorescente. © 2004 Lester et al; licensee BioMed Central Ltd.
http://www.rbej.com/content/2/1/42

Cette méthode a cependant l’avantage de mordre sur la thérapie régénératrice. Or l’équipe de Harry Heimberg (Université libre de Bruxelles) et celle de Gérard Gradwohl (Inserm U682, Université Louis Pasteur, Strasbourg), avec lesquelles collaborait Raphaël Scharfmann, ont montré en janvier 2008 qu’il existe des progéniteurs dans le pancréas de souris adultes et qu’il est possible de les inciter à se différencier en cellules bêta selon un schéma récapitulant les processus normaux de développement (2). Dès lors, la démonstration de l’existence d’un équivalent de ces progéniteurs dans le pancréas humain ferait l’effet d’une petite bombe puisque la thérapie régénératrice par médicaments stimulateurs de ces progéniteurs trouverait là un argument de poids. Elle constituerait alors une alternative à l’utilisation de progéniteurs et de cellules ES cultivés in vitro.

Une autre voie de recherche consiste à créer des lignées de cellules endocrines non pour la thérapie cellulaire, mais comme matériel permettant de tester à haut débit des molécules à potentiel thérapeutique. C’est la raison d’être de la société Endocells créée par Paul Czernichow, Philippe Ravassard et Raphaël Scharfmann début 2004. Elle s’appuie sur une technique quiconsiste à « infecter » des tissus fœtaux avec un lentivirus porteur d’un transgène. Les progéniteurs transgéniques se différencient alors en lignées de cellules endocrines (3).

Endocells a réussi en 2007 à obtenir des lignées de cellules bêta humaines à partir de tissus fœtaux humains. L’entreprise estime être en bonne voie de produire aussi des lignées de cellules de la thyroïde. Des progrès qui mettent l’entreprise en position favorable avant un premier tour de table financier, envisagé désormais pour passer à la vitesse supérieure et donner à l’entreprise une stature européenne.

(1) E. Kroon et al. (2008)
Pancreatic endoderm derived from human embryonic stem cells generates glucose-responsive insulin-secreting cells in vivo, Nature Biotechnology 26: 443 - 452.
(2) X. Xu et al. (2008)
Beta cells can be generated from endogenous progenitors in injured adult mouse pancreas, Cell 132(2): 197-207.
(3) M. Castaing et al. (2005)
Efficient restricted gene expression in beta cells by lentivirus-mediated gene transfer into pancreatic stem/progenitor cells, Diabetologia 48(4): 709-19.