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Développement économ../POLES INNOVANTS PARI../POLE SANTÉ/DOSSIERS SANTÉ/Recherche cardiovasc../4ème Partie : L’imagerie moléculaire de l’athérothrombose : le projet ATHIM |
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L’imagerie moléculaire de l’athérothrombose : le projet ATHIM |
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 Le projet d’imagerie de l’athérosclérose de Medicen Paris Région, ATHIM, arrive à son terme cette année après trois années de travail collaboratif. Voyons où nous en sommes...
Comment détecter au plus tôt les plaques d’athérome instables, dites vulnérables, qui risqueront de provoquer la formation d’un caillot dans une artère et par suite un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral ? Une question aussi complexe implique de faire travailler ensemble des chercheurs académiques, des cliniciens et des industriels. Sont ainsi mises en commun la connaissance des mécanismes d’évolution des plaques et de leur composition cellulaire et moléculaire, les méthodes d’imagerie susceptibles d’identifier les caractéristiques des plaques d’athérome instables, et les premières phases de développement de produits répondant à ces critères. Depuis décembre 2005, le projet ATHIM (imagerie moléculaire de l’athérothrombose) du pôle de compétitivité Medicen Paris Région met en musique un tel réseau. L’objectif est de sélectionner d’ici 2009 au moins un « agent de contraste » capable de détecter les plaques vulnérables en imagerie par résonance magnétique (IRM). Un agent de contraste est un composé qui, après administration par voie intraveineuse, va modifier le contraste de l’image IRM d’un tissu donné, en l’occurrence des plaques d’athérome. Piloté par la société Guerbet, dont le centre de recherche se trouve à Aulnay-sous-Bois (Seine-Saint-Denis), ATHIM associe une cinquantaine de chercheurs de quatre équipes Inserm, de Guerbet et de la société Mauna Kea Technologies. La région Ile-de-France et le département de Paris financent le projet à hauteur de 970 000 euros environ, pour un coût global sur trois ans de 1 746 000 euros.
Les acteurs d’ATHIM
Quatre équipes de l’Inserm Unité 689, Centre de recherche cardiovasculaire Inserm Lariboisière, Université Paris 7, responsable scientifique : Dr. Alain Tedgui Unité 698, Hémostase, bio-ingénierie et remodelage cardiovasculaires, hôpital Bichat, Universités Paris 7 et Paris 13, responsable scientifique : Dr. Didier Letourneur Unité 841, Institut Mondor de recherche biomédicale (IMRB), Créteil, responsable scientifique : Pr. Jérôme Garot Mauna Kea Technologies Guerbet, pilote du projet
Sélection des cibles d’intérêt et conception des agents de contraste
Après une phase « juridique » durant laquelle ont été clarifiés les rôles et responsabilités des partenaires et les aspects de propriété intellectuelle, ATHIM a mis en œuvre cinq programmes parallèles, explique Eric Lancelot, coordonnateur du projet chez Guerbet. Chaque programme concerne des cibles biologiques impliquées dans des mécanismes physiopathologiques différents qui contribuent à la vulnérabilisation des plaques d’athérome. Ces mécanismes sont la fragilisation des plaques par les métalloprotéinases (MMP), des enzymes qui dégradent la matrice extracellulaire ; la mort par apoptose des cellules présentes au sein des lésions ; l’inflammation de l’endothélium, qui déclenche et entretient le phénotype instable ; le caillot (thrombus), qui peut se former en surface ou à l’intérieur des lésions ; et enfin les lipoprotéines, dont l’accumulation dans la paroi artérielle augmente la taille du cœur nécrotique et amplifie le risque de rupture.
Il a d’abord fallu identifier des biomarqueurs représentatifs de chacun de ces mécanismes parmi les multiples molécules présentes dans les plaques d’athérome vulnérables. Des analyses de la littérature scientifique ont conduit à sélectionner un ou plusieurs biomarqueurs dans chaque cas. La phase suivante a consisté à fabriquer les nouveaux agents de contraste dirigés contre ces cibles. Pour cela, les chercheurs de Guerbet et de l’Unité Inserm U698 ont synthétisé des « pharmacophores », ligands capables de reconnaître spécifiquement les biomarqueurs choisis, puis les ont greffés chimiquement sur des « contrastophores », des chélates de gadolinium ou des particules d’oxyde de fer, dont le choix dépend de la localisation et de la concentration de la cible dans la plaque. Dans certains cas, la couplage à une molécule fluorescente (fluorophore) permet de visualiser la cible en microscopie confocale ou avec le CellvizioÒ de Mauna Kea Technologies, un appareil d’imagerie cellulaire in vivo.
La preuve de concept est faite
Des essais d’affinité et de spécificité de ces agents ont ensuite été réalisés sur des tests in vitro puis in vivo, dans des modèles animaux d’athérosclérose : souris transgéniques et lapins hypercholestérolémiques. En effet, il ne suffisait pas de montrer qu’un produit de contraste s’accumule dans la plaque, précise Eric Lancelot. L’objectif était bien d’obtenir des images d’expression des biomarqueurs qui caractérisent la plaque instable. A ce jour, des preuves de concept ont été obtenues en IRM dans ces différents modèles, en partie grâce à la collaboration avec le groupe du Pr. Zahi Fayad à New York (Mt Sinai School of Medicine), qui apporte son savoir-faire en IRM à haut champ. Les agents de contraste mis au point pour détecter les métalloprotéinases activées dans les plaques d’athérome – le projet le plus avancé – donnent bien un signal différent selon la présence ou l’absence du biomarqueur, et donc permettent de différencier une plaque vulnérable d’une plaque stable dans des conditions expérimentales. Les autres programmes (apoptose, endothélium, thrombus et lipoprotéines) sont sur la même voie. « L’aspect collaboratif du projet est une réussite, apprécie Eric Lancelot. ATHIM a été l’occasion de nombreux échanges fructueux entre les équipes pour élaborer les protocoles, réaliser les expériences, parfois réparties sur plusieurs sites. Il a permis aussi de recruter des stagiaires, des étudiants en doctorat et des post-doctorants, et de former ces jeunes à la recherche. » Le projet ATHIM devrait donc déboucher début 2009 sur la sélection de l’agent de contraste le plus prometteur pour la détection des plaques instables. Actuellement, plusieurs études sont en cours pour comparer le potentiel de différents prototypes. Des études de tolérance et de pharmacocinétique sont également prévues. C’est sur ces bases, complétées par les résultats des programmes d’ATHIM en cours, et aussi en fonction du coût et de la faisabilité de production industrielle de l’agent de contraste, que le choix définitif sera effectué. Le produit sélectionné entrera alors éventuellement en phase de développement, via les essais précliniques et cliniques réglementaires.
Publications
F. Chaubet et al. (2007) E. Lancelot et al. (2008)
Contact Dr. Eric Lancelot |
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