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Développement économ../POLES INNOVANTS PARI../POLE SANTÉ/DOSSIERS SANTÉ/Recherche cardiovasc../1ère Partie : un panorama des innovations cardiovasculaires en Ile-de-France |
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Un panorama des innovations cardiovasculaires en Ile-de-France |
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 Riche d’un important tissu académique et hospitalier, l’Ile-de-France développe des innovations variées allant de l’imagerie aux prothèses intravasculaires, de l’immunothérapie à la thérapie cellulaire. Seul hic, les entreprises de biotechnologies sont encore peu nombreuses dans ce domaine.
Eric Mallard et Denis Le Bouteiller,
Le nombre de patients atteints de dysfonctionnements du système cardiovasculaire ne cesse d’augmenter, notamment à cause du diabète et de l’obésité. En 2003, la prévalence de l’hypertension dans les pays industrialisés était de l’ordre de 22 %, tandis que celle des dyslipidémies atteignait 43 % (1). Le domaine cardiovasculaire a connu pourtant, depuis quarante ans, date d’apparition des bêtabloquants, de grandes avancées thérapeutiques, qui ont mené au développement de nombreuses molécules appartenant à plusieurs grandes classes thérapeutiques :
Une course d’obstacles
Il devient aujourd’hui difficile de découvrir de nouvelles molécules thérapeutiques. Les essais cliniques coûtent cher (de larges cohortes de patients sont nécessaires pour montrer un bénéfice thérapeutique) et la concurrence, existante et en développement, demeure très importante. Ainsi, dix-neuf produits étaient en développement clinique pour le traitement post-infarctus du myocarde en 2005 (2). Il est souvent plus intéressant de développer des molécules analogues aux existantes (les « me too »), comme le montre le nombre de statines sur le marché des hypolipémiants (il y en a sept !). Néanmoins, en France, plusieurs biotechs se sont lancées dans le développement de nouvelles molécules pour traiter certaines pathologies cardiométaboliques :
En région parisienne, alors que la R&D de nouvelles molécules en cardiovasculaire est prise en charge par les pharmas et « mid-pharmas » (Sanofi, Servier, Ipsen…), il existe un certain nombre d’initiatives innovantes qui touchent au diagnostic, à la chirurgie, au développement de nouvelles approches thérapeutiques. Elles impliquent différents acteurs, depuis les biotechnologies jusqu’aux équipes hospitalières.
Imagerie : de l’IRM...
Le diagnostic des accidents cardiovasculaires est un domaine où d’importants progrès sont réalisés, notamment en ce qui concerne les équipements permettant des analyses non invasives. Par exemple, le coroscanner (scanner des coronaires) connaît aujourd'hui un développement accéléré et pourrait concurrencer la coronarographie d’ici quelques années. La coronarographie est un examen invasif, pratiqué sous anesthésie, et utilisé pour visualiser les artères coronaires via une technique de radiographie aux rayons X et l'injection d'un produit de contraste iodé. Les atouts du coroscanner sont son caractère relativement peu invasif et la possibilité d'obtenir des images tridimensionnelles, grâce à des logiciels de reconstruction de plus en plus puissants. Différentes approches innovantes développées en région parisienne ambitionnent d’améliorer certains diagnostics. Pendant longtemps, on a mesuré le degré de rétrécissement (sténose) de la lumière de l’artère carotide grâce à différentes techniques (artériographie, échographie…). A la suite d’un premier accident vasculaire cérébral (AVC), cette mesure permet de savoir si le patient doit être opéré de la carotide afin de supprimer la plaque d’athérome à l’origine de l’AVC et éviter ainsi une récidive. Or la décision d’opérer est difficile à prendre en cas de rétrécissement plus modéré, cause de plus d’un tiers des AVC. Une meilleure caractérisation des plaques d’athérosclérose permettrait d’identifier les plaques relativement stables de celles qui sont susceptibles de se détacher et de causer un accident. Catherine Oppenheim, neuroradiologue à l'hôpital Sainte-Anne au sein du groupe de Jean-François Meder (6), a développé une technique de visualisation des plaques d’athérome en imagerie par résonance magnétique (IRM). L’IRM, utilisé notamment pour le diagnostic des accidents ischémiques transitoires (AIT) au niveau du cerveau, pourrait permettre aussi de mieux caractériser les composants des plaques d’athérome (chape fibreuse, cœur lipidique, infiltrat leucocytaire…). De plus, cette caractérisation peut être améliorée par l’utilisation de produits de contraste qui permettent d’obtenir une image moléculaire de la plaque : nanoparticules de fer captés par les macrophages, anticorps dirigés contre certaines molécules d’adhérence... A Paris, l’équipe de Jean-Francois Toussaint (Centre de recherche des Cordeliers, et Pôle « Imagerie et explorations fonctionnelles », Hôtel-Dieu) y prend une part active (7). C’est aussi l’enjeu du projet ATHIM (Imagerie moléculaire de l’athérothrombose) mené dans le cadre du pôle de compétitivité Medicen Paris Région, financé à hauteur d’un million d’euros et qui devrait se terminer fin 2008. Ce projet est un bel exemple de collaboration entre une société bien établie et leader dans son domaine (Guerbet), une biotech spécialisée en imagerie (Mauna Kea) (8) et des équipes de recherche scientifique et hospitalière de renom (voir l’article sur ATHIM dans ce dossier). La société Guerbet, installée depuis quatre-vingts ans en région parisienne, est spécialisée dans le développement et la commercialisation d’agents de contraste (9).
... aux ultrasons
Face aux ondes électromagnétiques, les ultrasons ne sont pas en reste. En effet, en parallèle de l’approche par IRM, une équipe du laboratoire d’imagerie paramétrique (10) (Université Pierre et Marie Curie) s’est focalisée sur des techniques d’imagerie ultrasonore et a mis au point des méthodes acoustiques pour caractériser cette même plaque. Cette équipe développe aussi des produits de contraste adaptés aux ultrasons. De nombreuses pathologies (i.e. tumorales, artérielles) peuvent entraîner une modification du flux sanguin d’un organe. La quantification de la réponse ultrasonore de microbulles de gaz injectées dans le système vasculaire permet l’évaluation de la perfusion et la détection d’éventuelles anomalies.
Signalons enfin que les ultrasons ne sont pas utiles qu’en imagerie. La société parisienne Theraclion (11) est spécialisée dans le développement des « Ultrasons focalisés de haute intensité » (HiFu), alternative à la chirurgie pour certaines pathologies. Bien que les domaines d’applications concernent pour l’instant le traitement des nodules thyroïdiens et des varices vasculaires, il est envisageable que cette technique puisse aider au transfert de vecteurs en thérapie génique vasculaire ou aux ablations épicardiaques.
La chirurgie : robots et prothèses
La chirurgie cardiovasculaire a été transformée lorsque les robots et les modélisations informatiques lui ont permis d’optimiser les gestes sur des organes en mouvement. Le professeur Daniel Loisance (hôpital Henri Mondor à Créteil) est un des précurseurs de la chirurgie cardiaque assistée par ordinateur. Il a été l’un des premiers à essayer en 2000 le système Da Vinci, développé par la société californienne Intuitive Surgicall (12), dont le bureau européen est à Saint-Germain-en-Laye. Cette machine complexe permet une vision interne en trois dimensions rendue à l’aide de deux caméras, et est munie d’un poignet articulé pour effecteur les gestes techniques à l’intérieur du corps du patient. L’ensemble est manipulé à distance par un chirurgien dont les gestes sont reproduits en temps réel par un ordinateur ultra-puissant. Bien que la France possède des praticiens de renommée mondiale, il faut cependant reconnaître qu’elle n’est pas un acteur industriel majeur dans le domaine de la robotique médicale. En 2002, 93 % du chiffre d’affaires des services et produits en robotique médicale réalisés en Ile-de-France provenaient des Etats-Unis et du Japon. L’innovation concerne aussi les stents. Le stent est un petit ressort glissé dans une cavité naturelle humaine pour la maintenir ouverte. Il est essentiellement utilisé dans des artères au cours d'une angioplastie (dilatation d’une artère rétrécie à l’aide d’un ballon). Le principal inconvénient de cette technique est le taux important de resténose, c'est-à-dire de récidive du rétrécissement (près de la moitié des cas). Il fait donc l’objet d’approches innovantes. La société Medtronic (Minneapolis, filiale France : Boulogne-Billancourt), spécialisée dans le traitement des affections cardiaques, est bien implantée à Paris, et a régulièrement bénéficié du dynamisme des équipes médicales françaises pour développer, en partenariat avec elles, des thérapies innovantes. Ses chercheurs ont conçu le système Endeavor (13), premier système en alliage à base de cobalt sur le marché des stents à libération de principe actif. Ces derniers sont recouverts de médicament, et se sont avérés être supérieurs aux stents métalliques nus conventionnels pour réduire la resténose. Endeavor a été approuvé par la FDA le 1er février 2008, une première depuis 2004 dans ce domaine.
A Noisy le Roi (Yvelines), la société Arterial Remodeling Tehnologies (ART), créée en 2003 avec le soutien du CNRS, de l’Inserm, de l’Université Paris Descartes et de la Cleveland Clinic Foundation, développe des stents biocompatibles constitués de polymères biodégradables à base d’acides lactiques (PLA), qui stimulent le remodelage artériel naturel avant de se résorber (14). Soulignons aussi l’originalité du stent « Genous Bio-engineered R » développé par OrbusNeich (Hong Kong) (15) : il est recouvert d’anticorps (anti-CD34), afin de capter les précurseurs des cellules endothéliales et de former ainsi une couche cellulaire capable de limiter le phénomène de sténose et d’accélérer la cicatrisation. Ce stent, testé dans plusieurs essais cliniques dont les résultats sont en cours de publication, se pose comme une véritable alternative aux stents à libération de principe actif.
Des tissus animaux aux biomatériaux
Les prothèses vasculaires font aussi l’objet d’innovations. Les prothèses synthétiques, conçues avec du Dacron, ne fonctionnent que pour les remplacements d’artères de diamètre important (au moins 6 mm). Une alternative consiste à concevoir le raccord avec des biomatériaux. L’Ile-de-France est depuis longtemps une région pionnière dans l’utilisation des matériaux d’origine biologique en médecine cardiovasculaire. Rappelons qu’en 1968, l’équipe parisienne d’Alain Carpentier est parvenue à greffer chez l’homme une « bioprothèse » de valve cardiaque d’origine porcine (voir l’article « Insuffisance aortique : réparer la valve ou la remplacer par une prothèse ? »). A l’hôpital Bichat, l’équipe de Didier Letourneur (Inserm U698), spécialisée en bioingénierie des polymères cardiovasculaires, développe des prothèses de taille bien inférieure (2 mm de diamètre interne), conçue à partir de polysaccharides. Le travail porte d’abord sur des polymères polysaccharidiques biodégradables, sous forme de disques ou de tubes de différents diamètres. Seconde étape, la surface du matériau est colonisée avec des cellules, et en augmentant la porosité du polymère, on peut faire en sorte que celles-ci colonisent l’intérieur du matériau. Ces prothèses ont été testées avec succès chez le rat. Outre leur utilisation vasculaire, ces matériaux ont des applications en culture cellulaire 3D et pour le transport des cellules et des organes, pour lesquelles l’unité Inserm 698 a déposé plusieurs brevets.
L’immunothérapie doit faire ses preuves
A l’image du cancer, il est intéressant de souligner qu’aujourd’hui, en parallèle des approches classiques qui ont permis de mettre sur le marché les médicaments existants, de nouvelles approches (immunothérapie, thérapie cellulaire, thérapie génique,…) sont en train d’investir la sphère cardiovasculaire. En plein boom dans l’immunothérapie du cancer, les anticorps monoclonaux peinent à faire leur preuve. Un seul produit est sur le marché : il s’agit de l’Abciximab, fabriqué par Centocor et distribué par Eli Lilly sous le nom commercial ReoPro, un inhibiteur de l’agrégation plaquettaire, utilisé pendant et après des interventions telles que l’angioplastie et la pose d’un stent. Le pexelizumab (Alexion Pharmaceuticals) n’a pas montré d’efficacité en traitement adjuvant de l’infarctus aigu du myocarde. Un anti-facteur VII (TB-402, ThromboGenics) pour le traitement des thromboses va entrer en phase IIa au dernier trimestre 2008.
(Vers un vaccin contre l’hypertension ?)
Thérapies cellulaire et génique : retour à la paillasse
Les programmes de thérapie cellulaire connaissent des succès mitigés. Le produit Myocell de la société américaine Bioheart (18), issu de cultures de myoblastes, est entré en phase II/III à l’automne 2007, les résultats finaux étant attendus pour fin 2009. Mytogen, qui avait racheté à Genvec son projet de traitement de l’insuffisance cardiaque, a été acquise fin 2007 par Advanced Cell Therapeutics pour 5 millions de dollars alors que le produit devait entrer en phase II. En Ile-de-France, la société Myosix (dont le capital est détenu à 49 % par Genzyme) a changé son modèle économique suite aux résultats négatifs de l’essai MAGIC (19). L’objectif ultime de Myosix demeure le développement de produits de thérapie cellulaire, notamment par le biais d’essais cliniques. Myosix développe également sa propre activité de R&D (optimisation du procédé de culture actuel, caractérisation d’autres cellules issues de la biopsie, maîtrise des enjeux de la thérapie cellulaire) et propose son expertise en technologie cellulaire et en fourniture de lots de cellules GMP (bonnes pratiques de fabrication). Myosix a installé son unité de bioproduction au sein du laboratoire de thérapie cellulaire de l'hôpital Saint-Louis et s’est rapprochée de l’Association française de lutte contre les myopathies (AFM) pour la distribution de myoblastes. Enfin, l’i-STEM (Institut des cellules souches pour le traitement et l’étude des maladies monogéniques), inauguré à Evry en 2007 (20), possède un programme de recherche sur les cardiomyopathies, dont le responsable est Michel Pucéat. En collaboration avec l’équipe de Philippe Menasché et Albert-Alain Hagège, cardiologues à l’hôpital européen Georges Pompidou, l’objectif est de modéliser les pathologies cardiaques et d’évaluer le potentiel de différenciation des cellules souches embryonnaires en cellules du myocarde. La thérapie génique semble en revanche au point mort. Les premières études sur la néoangiogenése dans le myocarde ischémique réalisées à la fin des années 1990 par l'équipe de Jeffrey Isner à Boston en transférant le gène du facteur de croissance angiogénique (VEGF) ont conduit à la création de Vascular Genetics, devenue ensuite Corautus Genetics. Mais cette dernière a été rachetée par VIA Pharmaceuticals en 2007 et les programmes de thérapie génique ont été abandonnés. De même, GenVec a stoppé son projet de Biobypass du gène VEGF. L’innovation en France, sur ce domaine, en est au stade de la recherche académique et hospitalière. L’équipe de Marc Fiszman (U582, Institut de myologie) s’intéresse aux techniques de transfert de gènes dans le cœur (21), tandis que l’Institut Mondor de recherche biomédicale (IMRB, Inserm U841, Université Paris 12 Val-de-Marne, Créteil) a des projets de thérapie génique dans le cadre de l'ischémie myocardique et de l'insuffisance cardiaque (22). A contrario, l'essai TALISMAN 201 (Therapeutic Angiogenesis Leg Ischemia Study for the Management of Arteriopathy and Non-healing ulcers) coordonné par Centelion SAS, filiale de Sanofi-Aventis, s’est soldé par des premiers résultats très encourageants en 2006 (23). L'essai a été mené en Europe chez 107 patients atteints d'ischémie critique des membres inférieurs et non éligibles pour une opération de revascularisation, afin d’évaluer l'efficacité d'une thérapie génique par un système porteur du gène du facteur 1 de croissance des fibroblastes (NV1FGF) pour réduire les amputations chez ces patients. Un essai de phase III est en cours.
Mieux structurer la recherche
Ce rapide panorama montre que la région francilienne produit un grand nombre d’innovations biomédicales dans le domaine cardiovasculaire, portées essentiellement par la recherche hospitalo-universitaire et quelques grandes sociétés de produits hospitaliers (agents de contraste, implants…). En revanche, le secteur biotechnologique est plutôt absent, Myosix, Aterovax, ART - et ObeTherapy pour le traitement des complications cardiovasculaires et métaboliques liées à l’obésité (24) (voir l’article sur cette société) -demeurant des cas isolés en Ile-de-France. Néanmoins, les initiatives de regroupement, à l’image des programmes de Medicen et du « Paris-Centre de recherche cardiovasculaire » de l’hôpital Pompidou (PARCC@HEGP, voir l’article sur ce centre) devraient produire des résultats.
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