Installée à Romainville, en banlieue parisienne, la société Theraptosis peut faire figure de pionnière pour les sociétés de biotechnologies intéressées par les maladies rares. Partie de découvertes fondamentales sur le fonctionnement cellulaire, la voilà sur le point d’entrer en clinique avec une première molécule neuroprotectrice ayant obtenu le statut de médicament orphelin.

Les « poumons cellulaires »… Ainsi désigne-t-on parfois les mitochondries, ces microstructures chargées de fournir aux cellules de l’énergie exploitable. Mais les mitochondries ont deux visages : sources d’énergie et donc de vie, elles jouent aussi un rôle clé dans la régulation des réactions biochimiques qui provoquent la mort des cellules, par un processus nommé apoptose. La société Theraptosis s’est construite à partir de la connaissance approfondie de ces organites et de ce processus. Avec deux objectifs thérapeutiques : inhiber la mort cellulaire, afin de contrer les phénomènes de dégénérescence ou de nécrose cérébrale, ou au contraire l’activer, pour détruire des cellules cancéreuses.


 Point de départ : une protéine d’apoptose
Theraptosis a été créée en mars 2001 par Etienne Jacotot, alors jeune biochimiste du laboratoire de Guido Kroemer, à l’Institut Gustave-Roussy (CNRS, Villejuif), et Léna Edelman, responsable du laboratoire de Technologie cellulaire de l’Institut Pasteur. Son assise de départ : deux demandes de brevets déposés par ces établissements de recherche sur la base de travaux qui expliquaient comment une protéine du VIH, Vpr (Viral protein R), participait à l’apoptose des cellules infectées par le virus (1, 2).

Laboratoire de Neuroprotection à Theraptosis.
Ingénieur effectuant des tests biochimiques à partir de cerveaux de ratons nouveau-nés.
© Theraptosis

Près de sept ans après ces découvertes fondamentales, un premier produit inhibiteur d’apoptose des neurones, le TRP601, devrait entrer en essai clinique de phase I en 2008. Développé en collaboration avec le laboratoire « Neurobiologie des processus adaptatifs » (UMR 7102 CNRS/Université Pierre et Marie Curie), dirigé par Jean Mariani, cette molécule a été inscrite au registre européen des médicaments orphelins par une décision de l’Agence européenne des médicaments (EMEA) d’octobre 2006. Elle vise à traiter les lésions cérébrales néonatales qui peuvent survenir si l’apport sanguin chute brutalement dans le cerveau en cas d’accouchement difficile ou prématuré, et qui sont à l’origine de handicaps moteurs parfois sévères.
En préclinique, les chercheurs ont réalisé des essais d’efficacité sur des rongeurs nouveau-nés, avec des résultats convaincants. Lorsque les données de sécurité préclinique sont favorables, la réglementation peut autoriser l’évaluation de phase I directement sur une population pédiatrique. Cependant, « étant donné qu’il s’agit d’un produit ayant un mécanisme d’action innovant et ciblant le cerveau, nous avons prévu que la première évaluation humaine de sécurité ait lieu chez l’adulte volontaire », explique Etienne Jacotot, aujourd’hui membre du directoire et directeur scientifique de Theraptosis.

Le Dr. David Chauvier (à gauche), responsable du département Neuroprotection,
 entouré de plusieurs membres de son équipe. © Theraptosis

 Une stratégie de niche susceptible de s’étendre
Pour progresser dans un domaine aussi sensible, l’équipe de Theraptosis a sollicité l’avis et l’expertise de spécialistes de néonatologie et a intégré le réseau européen Neobrain (Neonatal Estimation Of Brain Damage Risk And Identification of Neuroprotectants, octobre 2006-octobre 2008). S’il est vrai que l’éventuelle efficacité en thérapeutique humaine des composés issus de ces recherches reste à démontrer, la stratégie de Theraptosis a en tout cas le mérite de la cohérence. Les pathologies à l’origine de lésions cérébrales néonatales représentent un problème de santé publique important puisqu’elles frappent 60 000 nouveau-nés par an en Europe, et qu’il n’existe aucun traitement médicamenteux validé à ce jour.
En se développant sur un tel marché « de  niche », Theraptosis se positionne en pionnier, ouvre la voie à ses autres produits neuroprotecteurs et à d’autres indications, tout en répondant à un urgent besoin médical. « Si l’on atteint le marché avec un tel médicament de niche, nous pourrons justifier de nouveaux développements de nos produits dans des indications requérant des investissements supérieurs », analyse Etienne Jacotot. Avec le soutien de financements publics, Theraptosis a effectivement montré qu’elle était capable de franchir les obstacles et de monter en puissance financièrement (voir l’encadré).
Sa structure de management a été renforcée avec l’arrivée récente d’Olivier Chesnoy à la présidence du directoire ; et son déménagement dans le parc Biocitech de Romainville en février 2007 lui permet de bénéficier d’un environnement propice au développement pharmaceutique. Outre ses perspectives en neuroprotection, la société a dans ses soutes plusieurs produits à visée anticancer grâce au « MitoTrust™ », un outil propriétaire qui permet de tester des molécules pro et anti-apoptotiques sur des mitochondries purifiées et fonctionnelles. Les composés pro-apoptotiques à visée anticancer de Theraptosis sont en phase d’optimisation, indique Etienne Jacotot, afin d’atteindre le niveau de compétitivité requis dans ce champ effervescent de la recherche translationnelle (3).

(1) E. Jacotot et al. (2000) J Exp Med. 191(1):33-46
www.jem.org/cgi/content/full/191/1/33
(2) E. Jacotot et al. (2001) J Exp Med. 193(4): 509-520
www.jem.org/cgi/content/full/193/4/509
(3) E. Jacotot et al. (2006) Biochim Biophys Acta 1757: 1312-1323.

 Une montée en puissance financière
Theraptosis a réuni près de 15 M€ depuis sa création en 2001.
• 27 mars 2001. Création de Theraptosis
• Juillet 2001. Prise de participation de l’Institut Pasteur
• Septembre 2001. Concours national de la création d'entreprise : 45 000 €
• Novembre 2001. Aide de l’Anvar : 27 000 €
• Décembre 2001. Subvention du ministère de la Recherche, Programme Bio-Ingénierie : 870 000 €
• Juillet 2002. Concours national de la création d'entreprise : 350 000 €
• Août 2002. Fin du premier tour de table : 2,45 M€ avec  Edmond de Rothschild Investment Partners (EdRIP), Seventure (Natexis Private Equity), et FCJE (Fonds de co-investissement pour les jeunes entreprises, groupe Caisse des dépôts)
• Novembre 2002. Aide de l’Anvar : 57 000 €
• Décembre 2003. Deuxième subvention du Programme Bio-Ingénierie : 900 000 €
• Juillet 2004. Aide à l'innovation de l'Anvar en échange de l’acquisition de bons de souscription d’action (BSA) : versement d’une première tranche de 800 000 €.
• Novembre 2005. Emprunt obligataire de 1,2 M€ auquel participent les trois investisseurs historiques et la société Blue Medical Investment.
• Mai 2006. Seconde tranche de l’Aide à l'innovation de 400 000 €.
• Fin 2006. Deuxième tour de table : 8,4 M€ apportés par Auriga Partners, EdRIP, FCJE, Seventure, et Blue Medical. Subvention de 400 000 € du réseau européen Neobrain.


 Pour en savoir plus
Theraptosis
www.theraptosis.com
Neobrain
www.i-med.ac.at/neobrain

 Ressources Internet