Dans le domaine médical, Genzyme s'est intéressé d'abord aux maladies rares et essentiellement, parmi elles, aux maladies lysosomales. Pour quelles raisons ?

Lorsque Genzyme a été créé, en juin 1981 à Cambridge (par le Professeur Henry Blair, de la Tufts University, et l’entrepreneur Sheridan Snyder), des scientifiques avaient compris depuis quelques années le mécanisme de plusieurs maladies métaboliques, les maladies lysosomales, grâce une découverte fondamentale faite par le Professeur Christian de Duve, de l’Université de Louvain, en 1949 : celle du lysosome. Le lysosome est une vésicule « poubelle » de la cellule qui lui permet d’éliminer les déchets du métabolisme. Grâce aux progrès de la recherche, il est apparu à la fin des années 1960 que la maladie de Gaucher, décrite près de cent ans auparavant par Philippe Gaucher (alors en thèse de médecine à Paris), était provoquée par le déficit, d’origine génétique, de l’une des cinquante enzymes nécessaires au lysosome pour fonctionner correctement. Il s’en suivait l’accumulation toxique d’un lipide dans les macrophages de la rate, du foie et de la moelle osseuse.
On s’est alors dit qu’il devait être possible de fournir aux personnes atteintes l’enzyme qui leur manquait, la bêta-glucocérébrosidase, un peu comme l’insuline pour les diabétiques. Mais comment la produire ? Dans un premier temps,  l’enzyme a été extraite de placentas humains. Plusieurs essais cliniques avaient été tentés en vain dans les années 1970. Les essais cliniques menés par Genzyme à partir de 1985 ont conduit au lancement de la première thérapie contre la maladie de Gaucher, la Ceredase (alglucerase), en 1991 (1994 en Europe). 

 

© Genzyme DR / Genzyme

Ce mode d’obtention de l’enzyme était toutefois problématique dans la mesure où il fallait quelques vingt-deux mille placentas pour traiter un adulte pendant un an ! C’est pourquoi Genzyme a  débuté  dès 1984 des recherches visant à produire la glucocérébrosidase par génie génétique, en introduisant le gène codant pour l’enzyme dans des cellules. Ces recherches ont abouti à la mise sur le marché, en 1994 (fin 1997 en Europe), d’une glucocérébrosidase recombinante produite dans des cellules de mammifères (CHO, Chinese Hamster Ovary), comme le sont aujourd’hui de nombreuses protéines recombinantes.


 Quel est le bilan des recherches de Genzyme sur les maladies lysosomales ?

Après le développement de cette enzyme dans la maladie de Gaucher, Genzyme s’est lancé dans la mise au point de plusieurs autres enzymes recombinantes. Dans la maladie de Fabry, tout d’abord, avec une enzyme mise à la disposition du corps médical dès août 2001 en Europe. Puis, en 1998, Genzyme a conclu des accords avec BioMarin Pharmaceuticals et avec le néerlandais Pharming pour travailler au développement clinique d’enzymes recombinantes pour le traitement de la mucopolysaccharidose de type I (MPS1) et de la maladie de Pompe, une myopathie métabolique, respectivement commercialisées en 2002 et 2005.
L’enzymothérapie de substitution apporte des résultats qui transforment la vie des patients pour autant qu’elle est instituée avant la survenue de lésions irréversibles.

© Genzyme DR / Genzyme

 Et la thérapie génique ?

Effectivement, c’est une voie que Genzyme continue d’approfondir. Les enzymes recombinantes administrées par injection dans le sang ne passent pas la barrière hémato-encéphalique. Or les maladies lysosomales ont souvent une composante neurologique. Pour que l’enzyme parvienne dans le cerveau, on peut théoriquement l’y injecter directement, mais cela est en pratique difficile en raison de la fréquence d’administration du traitement. La thérapie génique, avec l’injection unique d’un vecteur viral porteur du gène correcteur présente l’avantage de permettre une production de longue durée de l’enzyme. En préclinique, chez la souris, ce concept a confirmé sa validité : l’enzyme est bien produite durablement dans le cerveau. Des tests sont actuellement poursuivis chez des primates dans les laboratoires de Genzyme aux Etats-Unis.


 Genzyme pourrait-elle étendre sa R&D à d'autres types de maladies rares ?

Pour l’instant, nous nous concentrons sur les pathologies lysosomales. La maladie de Niemann-Pick de type B, caractérisée par un déficit en sphingomyélinase, fait ainsi l’objet d’un essai clinique avec une enzyme recombinante. En thérapie génique, en dehors des maladies rares, Genzyme travaille sur la maladie de Parkinson et sur l’artériopathie des membres inférieurs  avec des essais sur l’homme en cours. Dans le domaine des maladies musculaires, Genzyme France est partie prenante de la société Myosix, créée à l’issue de travaux académiques effectués à l’hôpital St Louis, et qui tente d’utiliser des cellules souches de muscles squelettiques (myoblastes) pour traiter des pathologies cardiaques et musculaires.
Par ailleurs, nous venons de signer un accord de  coopération avec la société parisienne Fovea Pharmaceuticals pour la recherche et le développement de nouvelles thérapies dans le traitement de certaines maladies rétiniennes. Ce partenariat devrait permettre de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans la dégénérescence des photorécepteurs, avec l’espoir d’aboutir à des thérapeutiques innovantes en matière de préservation de l’acuité visuelle et de ralentissement de l’évolution des mécanismes dégénératifs.
Genzyme continuera de se concentrer sur des pathologies rares qui ne bénéficient d’aucun traitement. Nous sommes ouverts à tout projet dès lors qu’il a fait la preuve de son efficacité et de son innocuité sur l’animal.


 Le secteur des maladies rares reste insuffisamment investi par les entreprises de biotechnologie et de pharmacie, alors que la profitabilité des médicaments orphelins semble bonne, compte tenu de leur prix de vente élevé. Quelles en sont les raisons selon vous ?

Cela tient à la fois au coût et au risque élevés de la recherche de traitements innovants. Pour rappel, dans les années 1990, Genzyme a dépensé plus de 200 millions de dollars dans la recherche d’une thérapie génique pour la mucoviscidose. Sans résultats. Pour mettre au point et développer le premier traitement d’une myopathie congénitale, la maladie de Pompe, il en a coûté plus de 500 millions de dollars à Genzyme. A ces coûts de recherche s’ajoutent les coûts de construction du ou des bioréacteurs nécessaires à la production de l’enzyme recombinante. Le retour de ces investissements très élevés est incertain, tant les données de prévalence dans les maladies rares sont peu fiables. Il faut donc accepter de prendre de très gros risques et faire preuve de beaucoup de ténacité pour aller au bout du développement d’un médicament dans ces conditions. Chez Genzyme, c’est le patient qui inspire notre action depuis les débuts de l’entreprise, comme le rappelle souvent son président Henri Termeer. C’est aussi pour cela que Genzyme s’engage auprès de patients de pays du tiers monde en leur fournissant gratuitement leur traitement.



 Pour en savoir plus

www.genzyme.fr
www.genzyme.com
www.lysomed.be (Genzyme Belgique)

Sur les maladies lysosomales
www.vml-asso.org
www.apmf-fabry.org
http://maladiedegaucher.canalblog.com 

 Ressources Internet