Le concept de « maladies rares » a le mérite de mettre en évidence le poids de ces pathologies longtemps oubliées. Toutefois, il cache une grande hétérogénéité de situations : alors que certaines maladies rares affectent plusieurs dizaines de milliers de personnes en Europe, comme l’anémie falciforme, la sclérose latérale amyotrophique ou le syndrome de Marfan, d’autres ne sont représentées que par quelques cas identifiés... et d’autres n’ont pas encore été découvertes. On estime à environ 4 000 le nombre de ces maladies « ultra-rares ».

Exemples de syndromes ultra-rares connus
dans une seule famille

Rétinopathie vasculaire héréditaire
Syndrome de Tietz
Maladie d'Upington
Syndrome de Banki
Syndrome de Fried

Source : Les Cahiers d'Orphanet, Prévalence des maladies rares : une enquête bibliographique, octobre 2007
www.orpha.net/orphacom/cahiers/docs/FR/Prevalence_des_maladies_rares.pdf

 Une recherche centrée sur quelques dizaines de maladies rares
Pour les patients, le besoin médical est le même quelle que soit la prévalence de la pathologie. Mais pour la recherche, le problème ne se pose pas de la même façon : lancer des travaux scientifiques coûteux sur une maladie peu fréquente est difficile, ne serait-ce que parce que les patients sont rares, justement.

Dans l’immédiat, les recherches portent donc essentiellement sur les maladies rares les plus fréquentes, à l’exemple de la thérapie génique et de la thérapie cellulaire des maladies neuromusculaires ou neurodégénératives. En France, l’Institut des maladies rares, l’Association française contre les myopathies (AFM) et l’Agence nationale de la recherche (ANR) financent des projets portant essentiellement sur des aspects génétiques et physiopathologiques de quelques dizaines de maladies rares (1, 2). De plus, une centaine de centres de référence labellisés sont chargés du diagnostic et de la prise en charge thérapeutique des patients, et de la coordination des recherches (voir l’encadré).

 La coopération européenne
Pour donner plus d’efficacité aux efforts communs, face à une dispersion naturelle des forces, les chercheurs et les associations s’accordent sur la nécessité de renforcer les collaborations entre équipes européennes travaillant sur des maladies du même type. Ainsi, au niveau de l’Union europénne, des réseaux européens de centres de référence sur les maladies rares ont commencé de s’organiser (3). La coordination des recherches est aussi l’objectif du projet européen E-Rare du programme ERA-NET de coordination des activités de recherche (4). Son premier appel d’offres, lancé en 2007, est doté de 8 millions d’euros. E-Rare a été lancé avec le sixième programme-cadre européen (PCRD), qui a financé une cinquantaine d’autres projets sur les maladies rares à hauteur de 230 millions d’euros (5).

Dans les années qui viennent, le soutien à la recherche sur les maladies rares devrait poursuivre sa croissance avec le septième PCRD (2007-2013), dont le chapitre santé prévoit deux appels d’offres. L’organisation des recherches à un niveau supranational concerne aussi les ressources biologiques, avec le réseau EuroBiobank, financé par le 5e PCRD (1998-2002) (voir l’encadré).

Ajoutons que la Commission européenne a adopté une « communication » sur les maladies rares afin de favoriser les connexions entre programmes nationaux et de contribuer à l’élaboration de la future stratégie de l’Union européenne consacrée aux soins, à la recherche et au développement thérapeutique en la matière.

 Les investissements industriels
Rechercher des solutions thérapeutiques pour des maladies rares qui affectent plusieurs milliers de personnes peut se justifier aussi selon des critères industriels. L’exemple du développement d’enzymes thérapeutiques destinées au traitement de maladies lysosomales par la société américaine de biotechnologies Genzyme représente le cas le plus célèbre (voir « Genzyme, un pionnier des médicaments orphelins »).

Des petites sociétés peuvent, elles aussi, tirer leur épingle du jeu dans de tels marchés « de niche ». La société Theraptosis (Romainville) développe ainsi des produits contre les lésions cérébrales néonatales à partir de ses propres découvertes fondamentales, en espérant faire ses preuves sur un marché relativement restreint pour passer ensuite éventuellement à des pathologies plus communes (voir l’article « Theraptosis : des mitochondries à la neuroprotection néonatale »).

Malgré ces recherches innovantes, peu de patients, parmi les trente millions d’Européens affectés par une maladie rare, pourront bénéficier d’un traitement dans les prochaines années. Le règlement européen sur les médicaments orphelins, adopté le 16 décembre 1999 par le Parlement et le Conseil des ministres de l’Union européenne, prend là tout son sens (6). Effectif depuis le 27 avril 2000, ce texte incite l’industrie pharmaceutique et biotechnologique, par l’intermédiaire d’incitations fiscales, d’une exclusivité commerciale de dix ans, etc., à développer des médicaments visant les maladies rares. Ces incitations rendent atttractif un secteur qui était jusque-là délaissé par l’industrie.

En effet, dans la pratique, le règlement ouvre la possibilité pour des produits commercialisés de trouver de nouvelles indications. Si le Comité des médicaments orphelins (COMP), institué au sein de l’Agence européenne du médicament (EMEA), juge l’indication pertinente, le médicament est désigné « médicament orphelin », ce qui lui donne accès à la procédure centralisée d’autorisation de mise sur le marché (AMM) de l’EMEA. Un dossier d’AMM doit être alors soumis, comme pour tout médicament.

 Un règlement européen efficace...
Le règlement européen sur les médicaments orphelins s’est révélé efficace puisque, entre mai 2001 et octobre 2007, 497 produits avaient été désignés « médicaments orphelins » par l’EMEA, tandis que 40 médicaments orphelins bénéficiaient d’une AMM en Europe. En 2006, les plus vendus en France étaient le Cerezyme, indiqué dans le traitement de la maladie de Gaucher, le Tracleer et le Flolan pour le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire, et le Fabrazyme, contre la maladie de Fabry.

Cellules de la rate d’un patient atteint de la maladie de Gaucher
© NIH

 Vers une « biologie intégrée » des maladies rares ?
Pourrait-on encore faire mieux ? Peut-être. Dans un article récent, Laurent Ségalat, chercheur au Centre de génétique moléculaire et cellulaire de Lyon (CNRS UMR 5534), plaide ainsi pour la mise en place de « réseaux d’information » : « les maladies génétiques, même celles sur lesquelles on sait peu de choses, peuvent être replacées au sein de cartes virtuelles de type interactome, fondées sur toutes sortes d'informations, allant de mots-clés de la littérature scientifique, aux gènes exprimés ensemble et au bioprofilage de fluides biologiques. Au fur et à mesure que des traitements apparaîtraient pour certaines maladies, on pourrait tirer parti des connexions du réseau pour fournir rapidement des pistes thérapeutiques applicables à des maladies encore orphelines (...). » (7)  

Dans une telle démarche « intégrée », la recherche sur les causes et mécanismes physiologiques des maladies est plus que jamais nécessaire. Toutefois, elle n’est plus seulement considérée comme « l’océan de connaissances » dans lequel sera puisé le moyen d’accéder à la molécule ou au gène thérapeutique, mais comme un moyen de créer des liens, grâce à des outils bioinformatiques, entre des processus moléculaires, cellulaires et physiologiques concernant des pathologies différentes.  Se construirait sur cette base une « biologie intégrée » des maladies rares connectée au développement pharmaceutique tel qu’il est encouragé par le règlement européen sur les médicaments orphelins.


(1)www.institutmaladiesrares.net/encours.html
(2)www.agence-nationale-recherche.fr/documents/aap/2007/selection/MRAR-2007.pdf
(3)http://ec.europa.eu/health/ph_threats/non_com/rare_8_fr.htm 
(4)http://ec.europa.eu/research/fp6/index_en.cfm?p=9_eranet
(5)Pour la liste des projets soutenus par le 6e PCRD,
voir http://cordis.europa.eu/lifescihealth/major/rare-diseases-projects-1.htm
(6)http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/site/fr/oj/2000/l_018/l_01820000122fr00010005.pdf
(7)L. Ségalat (2007) Loss-of-function genetic diseases and the concept of pharmaceutical targets, Orphanet Journal of Rare Diseases 2:30 doi:10.1186/1750-1172-2-30
http://www.OJRD.com/content/2/1/30

 

 Pour en savoir plus

Orphanet, liste des médicaments orphelins commercialisés, septembre 2007
www.orpha.net/orphacom/cahiers/docs/GB/List_of_marketing_orphan_drugs_in_Europe.pdf

Rare Diseases Task Force (Commission européenne)
www.rdtf.org

Commission européenne, DG Entreprises
http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/orphanmp/index.htm

Commission européenne, DG Santé et protection des consommateurs
http://ec.europa.eu/health/ph_threats/non_com/rare_6_fr.htm

EMEA, COMP
www.emea.europa.eu/Press%20Office/comp.htm

 Ressources Internet