INTRODUCTION
Face aux échecs de médicaments en phases cliniques et au renchérissement des coûts de leur développement, des solutions s’esquissent : une meilleure gestion des connaissances et des outils de prédiction de l’efficacité et de la toxicité des molécules sont en passe de fournir une véritable « aide à la décision » aux sociétés pharmaceutiques. Aux manettes, des entreprises de biotechnologies, appuyées par des réseaux de collaborations académiques.
Pourquoi chercher à découvrir et développer de nouveaux médicaments ?
Après tout, la pharmacopée des pays occidentaux est riche de centaines de produits destinés au traitement des pathologies courantes. En fait, l’innovation pharmaceutique, que l’on résume sous les appellations de « drug discovery » et de « drug development » dans les milieux spécialisés, se justifie pour d’excellentes raisons. D’abord, la pharmacopée comprend bon nombre de produits dont l’efficacité thérapeutique est douteuse. En témoigne le déremboursement par le ministère de la santé, sur proposition de la Haute Autorité de santé et de l’Assurance maladie, de plusieurs centaines de spécialités à « service médical rendu insuffisant » durant les dernières années (1). Les résistances croissantes des microorganismes pathogènes aux antibactériens, aux antifongiques et aux antiviraux, la persistance ou la résurgence de maladies infectieuses et parasitaires à l’origine de millions de morts chaque année (voir le dossier Infectiologie), l’émergence de nouveaux risques infectieux, les ravages des cancers et des maladies cardiovasculaires, la montée des maladies neurodégénératives, l’absence de traitement pour des milliers de maladies plus ou moins rares, etc., sont autant d’autres bonnes raisons de renforcer l’innovation thérapeutique, notamment médicamenteuse.
© David Jordan
 Des effets toxiques de moins en moins tolérés
De surcroît, les effets secondaires indésirables des médicaments commercialisés sont courants, indépendamment de leur mauvaise prescription ou de leur mauvais usage (correspondant à la iatrogenèse évitable), en raison notamment des interactions médicamenteuses ou parce que la toxicité du produit est jugée acceptable au regard du bénéfice apporté (thérapies du sida, de certains cancers, etc.). Or ces effets indésirables sont un frein à l’observance des traitements par les patients et donc à leur efficacité.
Malgré les précautions prises durant les phases de développement précliniques et cliniques, trop nombreux sont encore les médicaments dont les effets toxiques se révèlent après leur commercialisation. L’exemple du Vioxx (rofecoxib), un anti-inflammatoire non stéroïdien de Merck & Co destiné au traitement de la douleur associée à certaines maladies rhumatismales, a fait grand bruit en septembre 2004 lorsque le fabricant l’a retiré du marché. L’agence américaine d’autorisation des médicaments (FDA) faisait ensuite savoir que le Vioxx pourrait avoir causé quelque 28 000 décès par infarctus du myocarde entre mai 1999 et la fin 2003.
De multiples procédures judiciaires ont alors été lancées contre Merck. L’obligation d’apposer un avertissement de risque cardiovasculaire sur les boîtes des anti-inflammatoires de la même famille (inhibiteurs spécifiques de la voie enzymatique COX-2) tels que le Celebrex (Pfizer), et le rejet le 27 avril dernier par la FDA du successeur potentiel du Vioxx, l’Arcoxia, soulignent à quel point l’évaluation toxicologique des risques des nouveaux médicaments est cruciale, aussi bien pour les patients que d’un point de vue industriel.
D’après deux cadres de Merck et Schering-Plough, les projets abandonnés en cours de développement pour des raisons toxicologiques étaient deux fois plus nombreux en 2000 qu’en 1991 (2). En décembre 2006, un fiasco retentissant était ainsi annoncé par Pfizer, la première firme mondiale : l’arrêt du développement en phase III, pour cause de toxicité (82 décès confirmés sur une population test de 15 000 personnes), du torcetrapid, un régulateur du « bon cholestérol » considéré comme le successeur du Lipitor, un des plus gros blockbusters de tous les temps. Coût pour la firme : probablement près de 800 millions de dollars correspondant à la R&D effectuée sur cette molécule, sans compter plusieurs milliards de capitalisation boursière envolés et, bien entendu, le manque à gagner. Depuis, le groupe a annoncé la suppression d'ici fin 2008 de 10 000 emplois et la fermeture de plusieurs usines afin de réaliser des économies de deux milliards de dollars par an. Un mini-séisme pour cette industrie.
Modélisation moléculaire
© Actelion
Des échecs trop tardifs et pourtant prévisibles
L’analyse des échecs des dix dernières années montre que la plupart interviennent tardivement, en phases cliniques II et III, soit au bout de cinq à onze ans de développement, pour des raisons de manque d’efficacité et de toxicité. Cela laisse penser que les phases précliniques et que la phase clinique initiale (phase I) ne suffisent ni à détecter les profils de toxicité, fréquemment variables selon les personnes, ni à sélectionner les candidats médicaments potentiellement les plus efficaces. Ce constat intervient pourtant après les progrès enregistrés depuis le début des années 1990 avec l’instauration de tests in vitro dits ADME (absorption, distribution, métabolisme, excrétion), qui était censée solutionner la mauvaise évaluation préclinique des caractéristiques pharmacocinétiques des molécules.
Il faut donc aller plus loin. Comment ? Dans leur texte de clarification de l'Initiative médicaments innovants (IMI) lancée par l'Union européenne et la Fédération européenne des associations et industries pharmaceutiques (EFPIA) (voir l’article sur ce sujet), vingt-quatre des plus grandes firmes membres de cette fédération résument la pensée des professionnels du secteur : « La forte attrition (lorsque des composés sont retirés du développement) est à relier aux défis de prédire tôt et de manière optimale la sûreté et l'efficacité au cours du processus de R&D, c'est-à-dire de s'assurer que les médicaments qui vont réussir soient identifiés précocement avec un taux de certitude plus grand. Réduire l'attrition aux stades aval de développement permettra de consacrer plus de ressources aux stades précoces de développement dans le but d'augmenter le nombre de candidats médicaments prometteurs entrant en essais cliniques. » (3)
En clair, des outils prédictifs qui viendraient affiner en amont le profil d’effets indésirables et d’efficacité d’une nouvelle molécule renforceraient les indices cliniques, parfois jugés insuffisamment probants, et faciliteraient la décision de passer ou non à la phase suivante en fonction du rapport bénéfices apportés / risques induits.
Le souci des firmes n’est bien sûr pas seulement d’ordre médical. Il est aussi de nature économique. Outre le manque à gagner provoqué par les échecs cliniques, les coûts croissants de développement des nouveaux médicaments, estimés aujourd’hui par les firmes entre 800 millions de dollars et plus d’un milliard de dollars grèvent lourdement les budgets disponibles pour l’innovation. Bien que les dépenses de R&D aient plus que doublé depuis 1995, le nombre de nouveaux médicaments a parallèlement baissé (voir le graphique).
Comparaison de l’évolution des coûts de R&D des firmes pharmaceutiques et du nombre de nouvelles molécules produites
Source: Tufts CSDD Approved NCE Database; PhRMA et réf. 3
Selon une étude du Congrès des Etats-Unis rapportée par un groupe d'experts nommé par la Commission européenne pour analyser les effets potentiels de l’IMI (4), la croissance des dépenses de R&D peut être attribuée à six facteurs : l'augmentation de la proportion de projets qui échouent en essais cliniques ; une tendance à réaliser des essais plus importants et plus longs ; un transfert vers des médicaments plus coûteux à produire ; une réorganisation des coûts associée aux avancées des technologies et des possibilités scientifiques ; une commercialisation croissante de la recherche fondamentale ; et des étapes de recherche préclinique plus longues.
L’innovation comme remède
Certains de ces facteurs ne pourront pas être amoindris à l’avenir, au contraire. Par exemple, les médicaments d’origine biotechnologique, plus chers à produire, sont en train de prendre une place croissante sur le marché, du moins dans les pays qui peuvent se les offrir. En revanche, une bonne partie des réponses au taux d’attrition des candidats médicaments, à leur toxicité, leur manque d’efficacité et au surcoût de leur développement pourraient provenir de l’innovation sur les outils et procédés de la drug discovery.
Plusieurs projets européens du sixième programme cadre, tels que Predictomics, Reprotect, A-Cute-Tox ou encore le programme PredTox du projet intégré InnoMed (5) cherchent d’ailleurs à évaluer des technologies de toxicologie in vitro pour les tests précliniques. En Ile-de-France, outre les laboratoires académiques universitaires, de l’Inserm, du CNRS et du CEA impliqués dans la mise au point de nouvelles plates-formes technologiques – par exemple en imagerie au niveau préclinique et clinique ou pour la mise au point de modèles de la barrière hémato-encéphalique (nous n’en parlerons pas dans ce dossier), une petite dizaine d’entreprises de biotechnologies franciliennes sont impliquées dans ce type d’innovation, qu’elles commercialisent auprès des firmes pharmaceutiques (voir le tableau sur les entreprises, ci-dessous). Ce dossier décrit quelques-unes de ces entreprises et deux de leurs grandes stratégies, qui contribuent toutes deux à l’« aide à la décision » des « pharmas » : d’une part l’amélioration et la gestion des connaissances en vue de la sélection de cibles et de l’optimisation de molécules thérapeutiques, à l’aide d’outils de modélisation, de bases de données et de plates-formes informatiques (voir « Des mécanismes à la sélection des cibles ») ; d’autre part des méthodes de pharmacologie et toxicologie prédictive utilisant ou non des « biomarqueurs » (voir « Anticiper les effets pharmacologiques et toxicologiques »). Certaines entreprises sont d’ailleurs capables d’intervenir sur les deux tableaux.
Entreprises franciliennes impliquées dans le développement de méthodes d’aide à la décision en drug discovery
Notons toutefois que l’innovation en matière de médicaments ne se résume pas à la découverte de nouvelles molécules actives, même si cette part ne peut devenir que croissante si l’on veut abaisser la mortalité dues aux pathologies. Les stratégies consistant à développer de nouvelles formulations et de nouveaux modes de délivrance – part de ce qu’on appelle le « drug repositioning » – et à mettre au point des analogues par modification moléculaire constituent un marché en croissance assuré en interne par les firmes mais aussi de plus en plus par des sociétés spécialisées. Ces stratégies, vues par les firmes comme un moyen de compenser l’expiration de nombreux brevets et la montée des génériques (6) peuvent avoir un rôle non négligeable dans la diminution des effets secondaires et dans l’amélioration de l’efficacité et de l’observance du traitement. La recherche de nouvelles indications thérapeutiques pour des produits commercialisés – l’autre facette du « drug repositioning » – est aussi une stratégie majeure de l’industrie pharmaceutique. Elle est contestable lorsqu’elle tend à créer des malades virtuels pour élargir le champ de commercialisation d’un produit, rappelle la revue Prescrire (7) ; elle peut avoir un intérêt dans l’élargissement des possibilités de prise en charge, à l’instar du buproprion de GlaxoSmithKline, un inhibiteur de la recapture des catécholamines d’abord prescrit dans le traitement de la dépression et indiqué désormais sous le nom de Zyban pour le sevrage tabagique. Le repositionnement médicamenteux a surtout toute son utilité quand il concerne des maladies dépourvues de tout traitement, dites pour cette raison « orphelines » - une réutilisation soutenue par le règlement européen sur les médicaments orphelins 141/2000, qui incite l’industrie pharmaceutique et biotechnologique à développer et à commercialiser les médicaments orphelins et, en France, par le Plan national maladies rares (8). Des sociétés se développent sur ce créneau, à l’exemple à Paris de Fovea Pharmaceuticals (9) spécialisée dans les maladies oculaires.
Références
(1) Les médicaments déremboursés au 1er mars 2006 - La Haute Autorité de santé informe les professionnels de santé
www.has-sante.fr/portail/display.jsp?id=c_240419
(2) I. Kola, J. Landis (2004) Nature Reviews Drug Discovery 3, 711-716.
(3) The Innovative Medicines Initiative, Keys for Success – Industry Input, EFPIA, mars 2007, p. 6
www.imi-europe.org/DocStorage/PublicSiteAdmin/Publications/
20070309_IMI_Keys_for_Success%20Final.pdf
(4) I. Gillepsie et al. (2007) The Innovative Medicines Initiative, Assessment of Economical and Societal Effects
http://ec.europa.eu/research/health/imi/docs/imi-ia-gillespie-report-032007_en.pdf
(5) www.predictomics.com; www.reprotect.eu ; www.acutetox.org ;
PredTox : www.imi-europe.org/Initiatives.aspx?view=3&sm=parent1child1
(6) T. Reilly, N. Yost (2006) Drug discovery
www.touchbriefings.com/download.cfm?fileID=9933&action=downloadFile
(7) « Nouvelles » maladies : l'emprise du marketing, Prescrire, n° 283, mai 2007, www.prescrire.org/bin/cqp/index.php?id=28193
(8) www.sante.gouv.fr/htm/dossiers/maladies_rares
(9) www.fovea-pharma.com ;
Voir aussi : www.parisdeveloppement.com/la-technopole-parisienne/3-poles-innovants/pole-sante/actualites-du-pole-sante/dossier-ophtalmologie-2006.html?langue=1
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