Il faut suivre l'innovation où elle nous mène

Entretien avec Jean-Paul Clozel

 
© Actelion

 
Médecin spécialiste de physiologie et de pharmacologie cardiovasculaires, Jean-Paul Clozel a travaillé chez Hoffmann-La Roche avant de créer en novembre 1997, avec Martine Clozel, Walter Fischli et Thomas Widmann, la société Actelion (Allschwil, près de Bâle, Suisse), dont il est le président depuis 2000. Il est titulaire de la chaire Chaire d'Innovation technologique - Liliane Bettencourt au Collège de France.

Face aux échecs de plusieurs médicaments en phases cliniques ou même après leur commercialisation, l’industrie pharmaceutique semble se tourner vers une pharmacologie et une toxicologie prédictive ? Qu’en pensez-vous ?


C'est une démarche louable, mais prévoir tout risque me paraît illusoire. Il est possible de prédire une activité pharmacologique ou des effets secondaires pour les produits « me too » et les analogues. Mais comment peut-on savoir ce qui est prédictif pour un produit réellement innovant ? Certes, certains effets indésirables peuvent être prédits : effets secondaires proarythmiques, toxicités rénales ou hépatiques. Mais tout ce qui est lié au mécanisme d'action nouveau d’une molécule innovante ne peut être prédit avec un degré de certitude élevé ; on peut toujours développer des tests et les améliorer mais il restera toujours une forte part d'incertitude. Les médicaments deviennent de plus en plus innovants au fur et à mesure de l'importance prise par les biotechnologies sur le marché pharmaceutique. Au regard des bénéfices apportés, la société doit accepter un certain niveau de risque, qui est inhérent à l'innovation thérapeutique. Aujourd'hui, l'aspirine ne serait pas mise sur le marché !

Dans un contexte où les biotechnologies pèsent de plus en plus lourd sur le marché du médicament, quels sont selon vous les ingrédients stratégiques essentiels pour construire une entreprise de « drug discovery » innovante ? Qu'est-ce qui fait qu'Actelion a réussi en ce domaine ?


Je suis persuadé qu’une entreprise de biotechnologies ou de drug discovery qui veut réussir doit toujours intégrer trois aspects : la recherche bien sûr, le développement clinique – ou des partenariats qui le permettent –, mais aussi le marketing et la force de vente. En effet, savoir expliquer aux praticiens ce que représente un produit innovant, comment il agit, ce qu’il apporte de nouveau par rapport aux autres médicaments, est un gage de bonne utilisation et de succès que l’on oublie trop souvent.

Recherches en chromatographie liquide
© Actelion

Oui, mais une société ne réussit-elle pas avant tout grâce à sa R&D


Bien sûr, et c’est bien le parti que nous avons pris. Actelion est une société hybride entre une « biotech » de type californien, forte de ses relations de proximité avec l'Université, et une « pharma », avec une culture et une rigueur typique de cette industrie. Nous profitons énormément de la concentration académique de la région, avec l'Institut polytechnique de Zurich et l'université de Lausanne. Notre expérience confirme avec force que tout médicament innovant fait suite à une découverte universitaire. Il faut une masse critique académique pour doper les interactions intellectuelles.
De plus, nous avons fait le choix de ne pas nous limiter à une zone thérapeutique, et cette stratégie s’est révélée payante. Par exemple, nous avons découvert un candidat médicament révolutionnaire pour l’insomnie, un antagoniste oral (ACT-078573) des récepteurs de l’orexine, alors que le projet initial concernait l'obésité. Mais nous nous sommes rendus compte en cours de route que cette protéine interférait avec le sommeil.
Selon moi, l’idée foncière de la drug discovery reste valable. On identifie des cibles moléculaires, puis des composés qui bloquent ou stimulent ces cibles. Mais il faut alors regarder de la façon la plus large possible quelle est l'utilité des composés sélectionnés, sans idée préconçue. Il faut suivre l'innovation où elle nous mène. C’est une démarche inverse de celle des grandes firmes pour lesquelles la logique consiste trop souvent à remplacer à tout prix le dernier « blockbuster » alors que l’on ne dispose pas de découvertes vraiment innovantes et exploitables.
Chez Actelion, nous ne nous sommes jamais dit : « Trouvons absolument un médicament pour la maladie d'Alzheimer ». Il se trouve que nous avions une connaissance pointue d’une famille d’enzymes, les aspartyl protéases, et que nous étions donc la société la plus à même de trouver des molécules interagissant avec ces enzymes. On en connaît huit chez l’homme (pepsine, gastricsine, napsine, rénine, cathepsine D and E, BACE 1 & 2) et l’on a découvert ces dernières années qu’elles sont impliquées dans des pathologies aussi variées que les cancers, les maladies inflammatoires, cardiovasculaires et les maladies neurodégénératives, dont Alzheimer. Notre attitude est donc plus « opportuniste » et pragmatique que celle de beaucoup d'autres sociétés, et c’est sans doute ce qui a fait, au moins pour partie, le succès d’Actelion.

Structure d’une aspartyl protéase
© Actelion

Compte tenu de votre parcours, que vous apporte le fait d’être titulaire d’une chaire d’innovation technologique au Collège de France ?


J'ai choisi d'essayer, en tant que Français, de promouvoir en France ma conception du développement des biotechnologies et d'expliquer quels sont les éléments qui font le succès d'une entreprise, avec la volonté de faire le lien entre science et industrie. Je souhaiterais montrer que la France doit développer son industrie biotechnologique et que l'Université doit évoluer pour se doter de l’environnement nécessaire à cette croissance. En France, les universités sont trop dispersées, et la notion d'élite n’est pas assez poussée, au sens où, par exemple, l’Institut Pasteur est un centre d’excellence dans le domaine des maladies infectieuses. N’oublions pas que la recherche marche parce que des gens qui sortent de l’ordinaire découvrent ce que les autres n'ont pas vu ! Les grandes découvertes étaient souvent évidentes mais la différence s'est faite grâce à des scientifiques qui proposaient une vision différente des choses.

Pour en savoir plus
J.P. Clozel (2007) La Biotechnologie : de la science au médicament, Ed. Fayard.
Chaire d'Innovation technologique - Liliane Bettencourt, leçon inaugurale et cours
www.college-de-france.fr/default/EN/all/inn_tec/index.htm




 GenOdyssee, ou comment exploiter les mutants positifs

Les connaissances et les concepts sont une source majeure d’innovation en « drug discovery ». La preuve avec l’histoire de GenOdyssee, une entreprise sans locaux mais dont le pipeline s’est enrichi de deux candidats médicaments en partant de la... sélection naturelle.

Dans le langage commun, les mutations génétiques sont considérées comme des événements délétères, générateurs de maladies génétiques ou de cancers. En fait, une mutation n’est jamais qu’un changement d’une ou de quelques « lettres » constitutives des gènes. En conséquence, la séquence des protéines correspondantes est modifiée, mais ce n’est pas toujours pour le pire. La sélection naturelle a en effet retenu bon nombre de changements génétiques porteurs d’effets positifs pour les individus. « La nature a optimisé les mutants au sein des systèmes physiologiques, remarque Jean-Louis Escary, PDG et fondateur de la société GenOdyssee en octobre 1999. Par exemple, l'évolution a ’’intérêt’’, pour que les espèces puissent faire face à tout type d’infection, à créer un maximum de mutants parmi les molécules de l’immunité. »
GenOdyssee s’inspire aujourd’hui largement de cette philosophie. « Au départ, mon analyse portait avant tout sur le marché, raconte Jean-Louis Escary. Puis, en tant que spécialiste à l'Institut Pasteur de l’invalidation des gènes de cytokines, des protéines essentielles au fonctionnement du système immunitaire, j’ai pris conscience qu'une petite modification de la structure d’une cytokine pouvait avoir des effets physiologiques considérables. Et un jour, j’ai eu une vision, l’idée que parmi les mutants naturels existant dans les populations humaines se trouvaient forcément des molécules plus efficaces que d'autres. On m’a beaucoup rit au nez à l’époque, mais aujourd’hui cette conviction semble avoir fait ses preuves. »

 Chercher la variété dans le génome

Que fait donc GenOdyssee pour appliquer ce concept ? Eh bien, elle commence par explorer le génome des populations mondiales pour y trouver les « perles » moléculaires qui serviront de base à la conception de nouveaux médicaments. Elle achète des échantillons de cellules et d'ADN auprès d’une biobanque américaine gérée par une fondation à but non lucratif soutenue par les autorités fédérales. Contrairement à des biobanques comme celle de la « Genetic Alliance », cette fondation collecte les échantillons d’ADN parmi les populations sans autre critère que l’ethnie, ce qui évite d'introduire des biais liés à l’existence de maladies.
Partant de là, GenOdyssee sélectionne tous les variants correspondant à une famille de protéines thérapeutiques. Puis elle trie parmi eux ceux dont la modification de structure concerne les sites actifs de la molécule. La modélisation moléculaire et les « annotations fonctionnelles » (ensemble d’informations reliant données de structure chimique et activité) désignent alors les variants qui ont une bonne probabilité d'avoir une activité améliorée. Leur criblage, puis leur production par génie génétique parachèvent le cycle. Les protéines ainsi « tamisées » sont prêtes pour les tests pharmacologiques sur cellules et, si tout se passe bien, pour les études chez l’animal puis chez l’homme.
Naturellement, le choix de GenOdyssee s’est d’abord porté sur les cytokines, et plus particulièrement les interférons (IFN). Ces molécules, une fois produites par génie génétique, sont en effet utilisées dans le traitement d’infections virales et de cancers, mais présentent de nombreux effets secondaires indésirables qui limitent leur efficacité. La société possède deux produits bien avancés dans ses tiroirs : l’un, GEA007.1, est un variant de l’interféron alpha de sous-type 17 utilisable contre l’hépatite C chronique ; l’autre, GEA009.2, est un variant de l’IFN alpha de sous-type 21 qui présente un potentiel immunomodulateur pour des traitements anticancéreux et pour des applications en vaccinologie.

 
Modèle structural du complexe formé par l’interféron alpha et son récepteur
© Protein Databank

L’interféron alpha est administré contre l’hépatite B et l’hépatite C chroniques, et dans le traitement de certains cancers (leucémie à tricholeucocytes de la leucémie myéloïde chronique, mélanome malin disséminé, sarcome de Kaposi, cancer du rein métastatique). En collaboration avec l’équipe de Fabien Zoulim (Laboratoire des virus hépatiques et pathologies associées, Inserm U271, Université Lyon 1), GenOdyssee a évalué les effets inhibiteurs de différents sous-types d’IFN alpha contre la réplication du virus de l’hépatite C (VHC) dans des cellules humaines de foie infectées. Le test a porté sur le génotype 1 du VHC, celui qui résiste le plus au traitement. Fin 2006, leurs résultats ont montré que l’un de ces variants, GEA007.1 donc, se révélait sept fois plus efficace pour réduire la réplication virale que les interférons alpha du marché : l’IFN alpha 2a (Roferon®) et l’IFN alpha 2b (Intron A®) (1).

 Vers les essais précliniques

La raison probable de ce différentiel ? La séquence du variant jusqu’à 15 % différente de celle de l’IFN alpha classique, et la nature de la mutation. D’où une différence d'activité qui se répercute au niveau des gènes activés en aval par l'IFN après la liaison à son récepteur. « Nous avons constaté que le mutant GEA007.1 avait une activité antivirale supérieure à celle de l’IFN alpha 17 dont il est issu. De plus, le meilleur pouvoir antiviral du produit ne semble pas restreint aux seuls gènes connus et de nouveaux gènes antiviraux pourraient bien être activés par GEA007.1 », explique Jean-Louis Escary. Des chercheurs américains ont par ailleurs montré que l'un de ces gènes, responsable en grande partie de l'activité antivirale au sens large, antigrippale par exemple, est activé quatre fois plus par rapport à ce qu’induit l'IFN alpha 2b. « C’est une indication importante qui nous fait penser que le GEA007.1 pourrait avoir en outre un intérêt thérapeutique contre d'autres infections virales », jauge Jean-Louis Escary. GenOdyssee va donc faire produire la molécule en conditions GMP (bonnes pratiques de fabrication) par un laboratoire de fabrication sous contrat (CMO, contract manufacturing organization) afin d’entamer les phases précliniques réglementaires.
La deuxième molécule en développement, GEA009.2, a démontré chez l'animal une moindre toxicité et une efficacité comparable, voire supérieure en fonction des modèles testés, à celles de l’interféron alpha 2b de référence. Une collaboration avec l’équipe d’Hervé Fridman au Centre de recherche des Cordeliers suggère en outre que ce variant est un bon immunostimulant qui active la prolifération de cellules présentatrices d’antigènes, les cellules dendritiques. « Ce produit répond à un vrai besoin thérapeutique car l'utilisation de l’interféron alpha en cancérologie est obérée par sa grande toxicité sur le long terme, note Jean-Louis Escary. L’avènement d’une solution peu toxique représenterait une vraie révolution. »
Fort de ces perspectives, GenOdyssee, qui a par ailleurs conclu en octobre 2006 un partenariat important avec Baxter AG pour la mise au point de nouveaux facteurs de coagulation, réfléchit à un nouveau tour de table financier et envisage à court ou moyen terme une entrée en bourse, afin de financer les essais cliniques et le développement de l’entreprise. Outre l’approche originale, les produits en développement et son portefeuille mondial d’une cinquantaine de brevets et demandes de brevets, la société a mis en place depuis 2003, après être passée au bord du gouffre, un modèle de développement à faible coût qui devrait séduire les investisseurs. GenOdyssee ne compte en effet qu’un seul salarié - son PDG Jean-Louis Escary -, n’a plus de locaux, et sous-traite toutes ses activités de R&D à des entreprises françaises qu’elle connaît de longue date. Ses revenus actuels proviennent de son partenariat avec Baxter. « Ce modèle permet d’avoir un réseau d’une soixantaine de personnes travaillant pour l’entreprise - sous-traitants, experts, consultants en Business Development, en Drug Discovery et en Drug Development -, tout en ayant des coûts fixes que nous évaluons de l’ordre de dix fois inférieurs à ceux d'une entreprise comparable de biotechnologies, ce qui nous permet d’allouer la majeure partie des ressources financières au développement de produits », se félicite Jean-Louis Escary.

(1) V. Escuret et al. (2006) Antimicrob Agents Chemother. 50(12):3984-91.
http://aac.asm.org/cgi/content/full/50/12/3984?view=long&pmid=17030563

Pour en savoir plus
www.genodyssee.com


 BM Systems : un modèle de biologie intégrative ?

En biologie, la modélisation est parfois critiquée pour être déconnectée de la réalité. Mais la réalité biologique étant fort complexe, se passer de modèles pour s’en approcher n’a aujourd’hui guère de sens, notamment en pharmacologie. Témoin, l’aventure d’une entreprise parisienne qui parvient à vendre les résultats de ses modèles, développés selon une conception originale.

Dans la course à l’innovation médicamenteuse, un réductionnisme fait encore largement force de loi : l’idée que l’identification d’une « cible moléculaire » conduit à la découverte de molécules capables de s’y lier spécifiquement avec un effet inhibiteur ou stimulant plus ou moins intense. Cette conception a connu un certain succès puisque plusieurs médicaments en sont dérivés. Mais elle a l’inconvénient d’ignorer que l’efficacité d’une molécule et son absence de toxicité ne découlent pas seulement de son action sur une cible dans un contexte moléculaire particulier, mais aussi de mécanismes physiologiques et d’interactions moléculaires et cellulaires qui sont indépendants de la liaison à la cible en question. De ce fait, la reconnaissance de ces mécanismes globaux n’intervient souvent que tardivement, lors des phases précliniques voire cliniques d’expérimentation.
Cette évidence de la biologie moderne, reprise ces dernières années par maints chercheurs de renom comme Leroy Hood ou Jack Szostak, soutient la nécessité de modéliser en amont le maximum de mécanismes physiologiques, cellulaires et moléculaires en jeu dans une pathologie si l’on veut parvenir à la guérir sans provoquer d’effets indésirables. La biologie se doit d’être « intégrative » ou « systémique ». Evidemment, un modèle reste une approximation de la réalité et toute modélisation doit être suivie de vérifications expérimentales in vivo (chez l’animal mais aussi en clinique) dans le but de valider et de perfectionner le modèle. « Ces expériences révèlent souvent des résultats totalement inattendus qui, une fois intégrés au modèle, permettent des avancées d’une rapidité et d’une pertinence tout à fait remarquables », affirme François Iris, président et directeur scientifique de Bio-Modeling Systems (BM Systems), une société parisienne spécialisée dans la modélisation des processus pathologiques.


 Une modélisation productrice de connaissances

Cette approche, loin d’être purement théorique, peut être un facteur clé de succès ou de gain de temps pour l'industrie pharmaceutique, explique François Iris. En contribuant à mieux faire comprendre les processus de la pathologie, la modélisation peut aider à identifier de nouveaux modes de traitement ou à trouver de nouvelles applications pour des molécules existantes (« drug repositioning »). En identifiant les points biochimiques clés où agissent les molécules candidates dans un contexte physiopathologique donné, elle peut de surcroît identifier celles qui n’ont aucune chance de succès, orienter des modifications biochimiques qui les amélioreront, voire permettre le « sauvetage » de molécules qui paraissaient condamnées.
L’exemple d’une collaboration récente de BM Systems avec le groupe de Jean-Philippe Deslys (CEA de Fontenay-aux-Roses) sur la maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ) illustre bien ce processus. Cette maladie neurodégénérative actuellement sans aucun traitement est causée par un prion, une protéine anormalement conformée appelée PrPSc dont nous possédons tous la forme normale, la protéine PrPc, dans notre cerveau. Les chercheurs ont voulu modéliser le rôle de la protéine prion dans la pathologie. A partir de toutes les données disponibles sur la MCJ, ils ont d’abord établi un modèle grossier d’où il ressortait que la protéine prion est produite en petite quantité par tout un chacun, seuls les individus génétiquement susceptibles devenant malades. Selon le modèle, des fragments de la protéine prion bloqueraient en effet, chez ces individus, les canaux calciques des cellules gliales du tissu cérébral, ce qui entraînerait une réaction inflammatoire. Une deuxième prédiction du modèle annonçait alors que les connexions entre les cellules gliales changeraient de telle façon que les signaux intercellulaires découlant de la propagation de vagues de calcium disparaîtraient, aboutissant à la formation d’un environnement toxique pour les neurones. Ainsi, nul besoin selon ce modèle d'une infection massive par une protéine étrangère, ce qui correspond bien à l’épidémiologie de cette maladie. Le modèle, qui a été validé expérimentalement chez l’animal, a aussi l’intérêt de prédire une prophylaxie potentielle.

Propagation d’une vague calcique entre cellules gliales (astrocytes) en culture
© C. Rose, Institute for Neurobiology, Heinrich-Heine-University, Duesseldorf

« Le gros avantage du modèle est qu'il nous dit où aller regarder et pourquoi, énonce François Iris ; puis on élimine ce qui est faux pour l’affiner. L'expérimentation sur un problème complexe ne permet pas d'avoir des réponses claires mais seulement des ’’peut-être’’. La modélisation, pratiquée en amont de l'expérimentation, permet d'éliminer rapidement les pistes qui ne mènent nulle part, selon le concept de ’’sélection négative’’. » (Voir l’encadré)
D’où lui vient cette conviction ? En 1993, alors directeur du département « Séquençage » chez Millennium Pharmaceuticals (Cambridge, Massachusetts), François Iris s’est rendu compte qu'il ne servait à rien « d'empiler des données de séquençage dans des ordinateurs ». La modélisation permettait au contraire de répondre à des questions restées insolubles. « Par exemple, pourquoi un rat obèse était-il sensible aux  baisses de température ? Un modèle a prédit que cette obésité devait  être liée à une mutation dans une protéine qui permet de réguler la température interne, ce qui a été ensuite vérifié. Je suis alors revenu en France avec l’idée de mettre au point des méthodes expérimentales et analytiques permettant d’utiliser les expressions différentielles entre normal et pathologique pour construire des modèles expliquant les mécanismes impliqués, et rapidement m’est venue l’idée de fonder une entreprise qui mettrait ces concepts en pratique », raconte François Iris.


 Des maladies neurodégénératives à la biosécurité

Bio-Modeling Systems est née en août 2004 de cette stratégie, en association avec trois ingénieurs issus de Centrale Paris et Centrale Lille, dont Manuel Géa, aujourd’hui directeur général de la société. SAS créée sur fonds propres uniquement, elle compte aujourd’hui sept salariés collaborateurs et fonctionne grâce à ses contrats industriels et des cessions de licences sur les brevets issus des résultats produits par sa technologie CADI (voir l’encadré). Ces contrats, qui lui ont permis d’atteindre la rentabilité en 2006, reposent non sur la vente d’outils de modélisation mais sur l’exploitation des résultats engrangés. Ils s’appliquent pour une part aux « biotechnologies blanches », qui utilisent les micro-organismes à des fins de synthèse de molécules organiques. Les contrats sur applications médicales concernent pour l’instant des maladies neurodégénératives (MCJ, maladie d’Alzheimer) et la mise au point d’agents anti-bactériens pour la biodéfense et la biosécurité ; ce dernier projet repose sur deux brevets issus de modèles CADI ayant conduit à la création d’une nouvelle entreprise (spin-off), Pherecydes Pharma, en décembre 2006.
Par ailleurs, BM Systems a mis au point des modèles relatifs aux mécanismes de cancérisation dans le cancer du sein dépendant de la mutation du gène Ras, à la résistance des cellules tumorales au tamoxifène, aux mécanismes de formation des métastases cancéreuses. La société a également modélisé des phénomènes aussi divers que l’hypercholestérolémie, la migration des cellules, la croissance des adipocytes, le syndrome de fatigue chronique ou la physiopathologie de l’hépatite C.

 
© Bio-Modeling Systems

Dans la méthode CADI, le processus d’intégration des données commence par la définition du problème biomédical à traiter (Figure, A). Toutes les informations publiques ayant un lien quelconque avec ces contextes sont structurées sous forme d’une base de données indexée (en termes de composantes biologiques, d’interactions, d’interdépendances, etc.). Si des données expérimentales sont disponibles, elles sont prises en compte dans une nouvelle indexation (B). Le contenu de cette base de donnée n’a aucune importance analytique et ne sera pas exploité. Ce qui sera exploité est l’index qui lui est associé. Non pas parce que cet index serait crédible, mais parce qu’il permet de générer de très nombreuses hypothèses. Chaque hypothèse ainsi générée (C) est testée contre l’ensemble des bases de données publiques, le but recherché étant la destruction de l’hypothèse (D). Les éléments qui permettent de détruire une hypothèse peuvent être utilisés pour générer une nouvelle hypothèse un peu plus solide que la précédente, et ainsi de suite jusqu’à l’obtention d’une hypothèse qui ne pourra plus être éliminée (E). Ce procédé conduit à la construction d’un modèle biologique détaillé (F) et directement vérifiable par des expérimentations indépendantes.

Pour en savoir plus
www.bmsystems.net



 Aureus Pharma, le collecteur de connaissances

Découvrir des médicaments nécessite de connaître et d’exploiter le maximum d’informations relatives à la cible d’intérêt ou au mécanisme physiologique en jeu. La société Aureus Pharma a construit une expertise répondant à ce besoin.

L’explosion des données disponibles à la suite des programmes de séquençage des génomes et d’analyse des ARN et des protéines a abouti à la multiplication de bases de données biologiques. Une aubaine mais aussi un écueil tant l’accumulation vertigineuse de données brutes peut en décourager plus d’un. Car si ces informations sont généralement publiques, elles sont en même temps hyperspécialisées, de nature diverse (données bibliographiques, brevets, structures chimiques, etc.) et dispersées, même si l’Internet en facilite l’accès. Le chercheur qui essayerait de collecter toutes les connaissances disponibles sur une catégorie de récepteurs membranaires, par exemple, ou sur un mécanisme cellulaire impliquant plusieurs dizaines d’acteurs moléculaires risquerait d’y laisser sa santé mentale. Pour les acteurs de la découverte des médicaments, lorsque le temps représente de l’argent dans un contexte de croissance des coûts, c’est encore moins envisageable.
En 1999, partant de ce constat, André Michel, professeur de chimie et ancien directeur de la recherche du groupe Servier, a l’idée de créer une entreprise qui proposerait une technologie capable de « capturer » et de mettre à disposition sous une forme unifiée toutes les connaissances disponibles sur l’ensemble de molécules ayant fait l’objet de publications dans le domaine de la recherche pharmaceutique. De l’idée à la réalisation, Aureus Pharma est créée en janvier 2000 à Paris.



 Gérer la connaissance

La base de sa méthodologie de « gestion de la connaissance » (knowledge management) repose sur une analyse des milliers d’articles scientifiques et de brevets recensés pour un thème défini, explique son directeur scientifique, François Petitet, ancien chercheur du département de neurochimie d’Aventis Pharma. Toutefois, cette analyse, qui emploie aujourd’hui plusieurs dizaines de scientifiques chez Aureus et chez des sous-traitants, exige d’être conduite selon une procédure systématique, exhaustive et standardisée qui évite toute variation d’interprétation d’un analyste à l’autre. Les données biologiques, chimiques et pharmacologiques collectées pour chaque publication sont ensuite importées dans une base informatisée constituée de plusieurs types de répertoires, les aberrations éventuelles étant corrigées par un système de détection d’erreurs.
Après une longue phase de montage technique, la société parisienne a ainsi produit plusieurs bases de données, dénommées AurSCOPE, et portant sur des catégories de protéines aux fonctions biologiques fondamentales : les récepteurs couplés aux protéines G (GPCR), les canaux ioniques, les kinases, etc. Ainsi, AurSCOPE GPCR a été bâtie à partir de l’analyse de treize mille publications et brevets relatifs à ces récepteurs, et intègre les données disponibles sur près de deux cent mille molécules capables de se lier aux GPCR. En complément, la société propose un logiciel d’exploitation de ces bases, AurQUEST, dont la fonction est d’extraire les informations pertinentes en réponse à une question précise. Le logiciel identifiera par exemple les composés chimiques répondant à des critères biochimiques et d’activité qui indiquent une capacité à inhiber ou stimuler une cible thérapeutique donnée.


 Du projet à l’optimisation

Cette plate-forme à double niveau peut être extrêmement utile pour la découverte de nouveaux médicaments, estime François Petitet. D’abord, très en amont, elle peut aider à formuler une démarche de recherche cohérente. Ensuite, dans la jungle des cibles moléculaires possibles, elle facilite le repérage de celles qui sont les plus appropriées pour une problématique spécifique. Plus en aval, elle peut seconder l’optimisation des molécules, ou leads, qui ont montré un potentiel thérapeutique à la suite de la phase de sélection. Pour une catégorie de cible donnée, les bases de données servent à identifier les paramètres qui vont influencer la sélectivité et l'activité in vivo d’un lead. Ces paramètres en main, il est alors possible de synthétiser des molécules pour les tester expérimentalement en ayant éliminé d'emblée les mauvaises candidates, ou de mettre en place des alertes et des filtres in silico .

Présentation schématique de la plate-forme intégrée
de gestion de la connaissance d’Aureus Pharma
© Aureus Pharma

Les bases d’Aureus permettent aussi de prédire la pharmacocinétique et les propriétés ADMET (absorption, distribution, métabolisme, excrétion et toxicité) de ces candidates, ainsi que les interactions médicamenteuses possibles (une source de nombreux effets iatrogènes). Par exemple, la base hERG AurSCOPE, qui compile les informations relatives aux canaux potassium hERG (human ether a go-go related gene), renseigne sur la capacité de la molécule candidate à inhiber ces canaux, auquel cas son potentiel de toxicité cardiaque engagerait à la délaisser ou à la modifier chimiquement. Le blocage de ces canaux provoque en effet de graves troubles du rythme cardiaque (syndrome du QT long), et de nombreux médicaments ont été retirés du marché pour cette raison avant que les autorités américaines et européennes n’exigent, en 2002, les tests adéquats (ces troubles étant rares, ils n'étaient généralement pas dépistés au cours des essais cliniques).


 Un marché concurrentiel

Le potentiel de la plate-forme d’Aureus Pharma semble d’ailleurs avoir convaincu puisque la société a signé des contrats de licence avec plusieurs compagnies biopharmaceutiques : Serono, Sanofi-Aventis, Roche, GSK, Servier, Bayer Crop Sciences, Siena Biotech, Biorad, Xention, Euroscreen, etc. Malgré ce tableau de chasse, Aureus a encore à conquérir bien des clients. Financée par le capital-risque, elle compte désormais vingt-cinq salariés et vise une meilleure rentabilité. En cause, pour partie, la forte concurrence des pays d’Asie, l’Inde en particulier, où des groupes industriels importants développent des plates-formes comparables avec des coûts bien inférieurs, ou celle de sociétés américaines comme Sertanty. Si bien qu’Aureus a dû commencer à sous-traiter une part de ses travaux d’assemblage des bases en Europe de l’Est et au Maghreb. « Le marché est devenu très concurrentiel et les entreprises pharmaceutiques ont diminué leurs dépenses sur les technologies de recherche in silico,  indique François Petitet. Heureusement, Aureus ayant été fondée par des gens du métier, elle possède une forte crédibilité dans ce milieu et une capacité à coller aux besoins des utilisateurs. »

Pour en savoir plus
www.aureus-pharma.com



 La modélisation dynamique au service de la sélection et de la validation des cibles thérapeutiques

Afin d’analyser l’influence que peut avoir l’interaction d’un médicament et d’une cible moléculaire sur les systèmes cellulaires, la société francilienne HELIOS BIOSCIENCES a créé une plate-forme de modélisation dynamique. Une approche originale qui cherche à trouver sa place dans l’aide à la décision pharmaceutique.


Aujourd’hui, une large part des recherches en innovation médicamenteuse (drug discovery) implique de sélectionner puis de valider des cibles moléculaires à partir desquelles sont découverts ou conçus des agents capables d’avoir une action thérapeutique en agissant sur ces cibles. Or le coût d’un échec à ce stade représente près d’un cinquième du coût total de développement d’un médicament, soit près de 200 millions de dollars, explique Jean-Baptiste Dumas, cofondateur et président d’HELIOS BIOSCIENCES, une société de biotechnologies basée à Créteil. « Pourquoi les échecs sont-ils si fréquents à ce niveau alors que l'explosion de la biologie à grande échelle et des disciplines en « omique » (transcriptomique, métabolomique, etc.) a donné accès à une foultitude de données ? En fait, fondamentalement, l'abondance des données ne permet pas une sélection des cibles plus précise et performante car les méthodes d'analyse et d'intégration des données n'ont, parallèlement, pas évolué. La drug discovery est restée dans une logique linéaire et binaire qui ne permet pas d’accéder à la dimension temporelle et dynamique des processus biologiques. »

 
La complexité d’un réseau d’interactions moléculaires de la transduction du signal
© HELIOS BIOSCIENCES

D'où l'idée d’HELIOS de concevoir une approche de modélisation dynamique des processus cellulaires applicable à la sélection de cibles moléculaires. Mais qu’entend-on par modélisation dynamique ? L’idée est de simuler les conséquences que peut avoir, en temps réel, une modification cellulaire particulière sur un réseau d’interactions moléculaires reliant plusieurs centaines d’entités. L’état du système n’est en effet pas le même avant et après cette modification et une description statique ne permet pas de rendre compte de l’ensemble des changements qui se produisent dans la cellule à sa suite. « La plupart des modèles de phénomènes biologiques complexes décrivent un ensemble d’interactions à l’instant t, sans tenter de simuler l’évolution du système, analyse Jean-Baptiste Dumas. Or c’est bien de cela dont on a besoin pour valider la pertinence d’agir sur telle ou telle cible moléculaire. Cela est d’autant plus utile lorsque l’on travaille sur des combinaisons de cibles thérapeutiques. »


 Une cartographie moléculaire

HELIOS BIOSCIENCES, aujourd’hui hébergée dans des locaux de l’Université Paris 12 à Créteil, a été créée en mai 2002 par Jean-Baptiste Dumas, ancien de Genset et du Généthon, Sylvie Dumas, une chercheuse du CNRS spécialiste des techniques d’analyse de l’expression de gènes sur coupes de tissus et puces à ADN, et Todor Vujasinovic, médecin psychiatre. Depuis lors, HELIOS a développé une plate-forme technologique constituée de deux méthodologies complémentaires : Simpathway (Smart Integrated Molecular Pathway), qui établit une cartographie des réseaux d'interactions moléculaires impliqués dans la vie ou la mort cellulaire (un peu comme une carte géographique qui indique les routes reliant les principales villes d’une région) ; et Dynapath (Dynamic Models of Molecular Interaction Pathways), qui permet de simuler le comportement des interactions dans des conditions physiopathologiques et leurs variations (un peu comme on analyserait les conséquences d’accidents et chercherait à optimiser l’action des secours sur le trafic automobile).
Cette plate-forme a été utilisée pour construire deux modèles « preuve de concept » : l’un sur la levure, l’autre portant sur la réponse des lymphocytes de type Th1 durant la réponse immune, Immuno-Dyn. Ce dernier modèle a ainsi conduit à sélectionner six nouvelles cibles moléculaires dont l’inhibition est immuno-suppressive. Ces cibles sont en cours de validation.
Parallèlement, HELIOS BIOSCIENCES développe, avec une unité Inserm de Créteil, un programme de recherche sur le cancer de la prostate qu’elle cherche à faire financer dans le cadre de partenariats ou de projets labellisés par des pôles de compétitivité. La société contribue également à deux programmes européens d’application médicale : VALAPODYN (Validated predictive dynamic models of complex intracellular pathways related to cell death and survival), destiné à sélectionner et valider de nouvelles cibles impliquées dans des maladies neurodégénératives, et coordonné par Antoine Depaulis (Inserm U836, UJF-CEA-CHU Grenoble, Institut des Neurosciences) ; et TEMPO (Temporal Genomics for Tailored Chronotherapeutics), piloté par Francis Lévi (Inserm U776, hôpital Paul-Brousse, Villejuif) et qui vise à trouver de nouveaux biomarqueurs pertinents pour le développement de la chronothérapie anticancéreuse (comment rendre les médicaments plus efficaces en les administrant à certains moments de la journée).


 Vers une intégration industrielle ?

Ces projets restent cependant principalement académiques et HELIOS souhaite évidemment que le nouveau paradigme de la « biologie intégrative dynamique» finisse par persuader les industriels du médicament et les investisseurs de sa pertinence en termes d’innovation thérapeutique et de retour sur investissement. En attendant de trouver des partenaires désireux d’investir dans ce domaine, HELIOS est tenue de générer des revenus en recherchant des clients désireux d’utiliser sa plate-forme de modélisation dynamique. La société, créée sur fonds propres et avec l’appui de « business angels », a heureusement quelques réserves car elle a bénéficié du prix accordé aux lauréats du concours national d’aide à la création d'entreprises de technologies innovantes (2002), de subventions européennes et d’une avance remboursable d’Oseo-Anvar (2006). Mais, avec six permanents, il lui reste en gros dix-huit mois devant elle pour convaincre.

 
Pour en savoir plus
www.helios-bioscience.com

 


 Ariana : l’optimisation par l’intelligence artificielle

Une jeune société parisienne propose une plateforme fondée sur l’intelligence artificielle pour faciliter les processus de découverte et de développement de médicaments.

Née en janvier 2003, Ariana Pharmaceuticals s’est spécialisée dans la conception et l’exploitation d’un système d’information reposant sur l’intelligence artificielle. Ce système, nommé Kem (Knowledge Management and Extraction, gestion et extraction de la connaissance), permet d’analyser les données pharmacologiques ou cliniques, et d’en tirer des prédictions grâce auxquelles s’esquissent des solutions à des problèmes de pharmacocinétique, d’efficacité ou de toxicité (propriétés ADMET : absorption, distribution, métabolisme, excrétion et toxicité). La technologie KEM a été mise au point en collaboration avec des chercheurs du Laboratoire d'informatique, de robotique et du microélectronique (LIRMM) du CNRS et de l’Université de Montpellier



 De la pharmacologie à la clinique

L’« avantage compétitif » de Kem ? Le système est « multiparamétrique » et « multiobjectifs » ; capable d’intégrer des données de nature très diverse, il peut s’appliquer aussi bien aux recherches précoces en pharmacologie qu’aux recherches cliniques, estime Mohammad Afshar, cofondateur et président d’Ariana Pharma. Ce médecin, titulaire d’un DEA  en informatique et spécialiste de cristallographie des protéines et de modélisation moléculaire, a une bonne expérience des biotechnologies appliquées à la santé puisqu’il a été membre fondateur de RiboTargets (Cambridge, Royaume-Uni), une importante « biotech » britannique de 1997 à 2002, année de sa fusion avec Vernalis. 
En pharmacologie, Ariana applique sa technologie à l’optimisation de deux types de « candidats médicaments » au stade des « hits » (molécules ayant un potentiel) et des « leads » (molécules dont le potentiel a été validé) : les petites molécules (la plupart des médicaments de la pharmacopée traditionnelle), et les grosses molécules, essentiellement les protéines. Dans le premier cas,  le système permet, à partir des données structurelles ou biochimiques fournies par le client, de proposer des modifications chimiques afin d’améliorer en parallèle plusieurs propriétés essentielles de la molécule : activités, biodisponibilité, demi-vie, cytotoxicité, etc. Cela conduit à des solutions d’optimisation chimique pour atteindre des objectifs spécifiques. Cette approche a été validée par plusieurs contrats passés avec de grandes firmes pharmaceutiques telles que GlaxoSmithKline (GSK), Merck & Co, et Pfizer, précise Mohammad Afshar.

Modèle moléculaire de la neuraminidase, enzyme du virus de la grippe, et d’un inhibiteur en son centre. Ariana Pharmaceuticals participe au projet Cristalead labellisé par Medicen Paris Région, qui est destiné à développer de nouveaux antiviraux capables de moduler les interactions entre protéines.
© Roche

Du côté des grosses molécules, l’approche d’intelligence artificielle d’Ariana s’applique pour l’heure principalement aux anticorps, en collaboration avec l’un des géants de la biotechnologie européenne, Cambridge Antibody Technlogy (CAT), passé en juin 2006 dans le giron d’AstraZeneca pour près d’un milliard d’euros. Ariana Pharmaceuticals aide CAT à optimiser ses anticorps en complément des technologies propriétaires de la société britannique, centrées sur le « phage display » et le « ribosome display », deux méthodes de présentation de fragments protéiques qui permettent de les sélectionner pour leur capacité de liaison à des cibles.


 Prédire les risques

Plus en aval, en clinique, la technologie d’Ariana est capable de détecter des signaux annonciateurs d’effets secondaires qui n’auraient pu être détectés que tardivement, par un effet de masse statistique. Ainsi, les effets potentiellement mortels du Vioxx, un anti-inflammatoire de Merck prescrit pour le traitement de la douleur dans des maladies rhumastismales et qui a provoqué un mort pour environ mille utilisateurs après sa commercialisation, auraient pu être détectés à l’aide de Kem, juge Mohammad Afshar.
En outre, en collaboration avec une société pharmaceutique, et à partir des données fournies par la firme, les chercheurs d’Ariana travaillent actuellement sur un programme qui vise à identifier les sous-populations à risque et celle qui répondront mieux à un candidat médicament. Le processus est itératif, c’est-à-dire qu’il permet la constitution progressive d’une base de connaissances sur le produit expérimenté et de lancer des prédictions à partir de règles prédéfinies.
Kem est utilisé sous licence (entre autres Merck et GSK) ou en prestations de services pour l’industrie pharmaceutique (Pfizer, CAT-Astra Zeneca, etc), cette offre ayant été optimisée grâce au recrutement en 2006 de deux anciens chercheurs de Pfizer et d’Aventis Pharma. « Notre approche est complémentaire des outils d’autres sociétés impliquées dans l’aide à la décision et qui travaillent plus sur la constitution du contenu des bases de données, à l’instar d’Aureus Pharma », précise Mohammad Afshar.
Tout va donc pour le mieux pour Ariana, ce qui n’était pas gagné d’avance. La société, hébergée au sein de l’incubateur Pasteur Biotop (Paris), a fait d’emblée le pari de travailler avec de grandes firmes. Pari risqué car il fallait être convaincant, mais pari semble-t-il réussi qui permet à la société d’être rentable (depuis 2006) et d’envisager sa croissance avec optimisme. Cette croissance – qui exigera de recourir au capital risque ou au capital développement – visera à étendre les domaines d’applications de KEM, à augmenter sa présence commerciale et à conquérir le domaine clinique en développant un standard qui pourra être utilisé en complément des outils actuels afin de détecter tous les événements cliniques significatifs.

Pour en savoir plus
www.arianapharma.com

 Ressources Internet