LES GRANDES VOIES DE RECHERCHE EN ILE-DE-FRANCE
Inscrite dans la tradition pasteurienne, la recherche francilienne en infectiologie s’ouvre aux initiatives privées. Compte tenu de la richesse du tissu académique, celles-ci pourraient cependant s’étoffer davantage pour mieux répondre aux conséquences désastreuses des infections dans le monde.
Elle est là, et elle n’est pas prête de s’en aller. Nul ne l’a invitée, mais elle est tellement imprévisible… La grippe aviaire due à une souche de virus H5N1, puisque c’est évidemment d’elle dont il s’agit, s’est installée durablement dans nos consciences comme la nouvelle menace qui pèse sur l’humanité. Celle-ci, bien sûr, en a vu d’autres, à commencer pour les temps présents par la pandémie d’infection par le VIH (virus de l’immunodéficience humaine), cause du sida, qui a tué plus de 25 millions de personnes en vingt-cinq ans (35 000 en France) et qui tue encore 8 000 personnes chaque jour dans le monde (1).
Nombre estimatif de décès dus au sida en 2006
Source : Onusida/OMS
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Néanmoins, la pandémie de grippe annoncée a ceci de terrifiant que nul ne sait quand, où et sous quelle forme elle va émerger ; en l’absence de vaccin, avec des antiviraux dont on ne sait qui pourra en disposer et qu’il faut utiliser dès les premiers symptômes sous peine d’inefficacité, les seules protections, les masques ajustables, paraissent bien dérisoires. Si l’on se réfère à la mortalité de l’épidémie asiatique, qui a fait 170 morts sur 285 cas fin mars 2007, soit une mortalité de 50 %, selon l’OMS (2), si l’on considère les conséquences de la pandémie de 1918-1919 due à un autre virus grippal, lui aussi probablement d’origine aviaire (entre 20 et 100 millions de morts), on peut frémir… car les ravages de H5N1 pourraient être considérables : entre 180 et 360 millions de morts, selon Michael T. Osterholm, directeur du Center for Infectious Disease Research and Policy (CIDRAP, université du Minnesota) (2, 3).
15 millions de morts
Encore ne s’agit-il que d’une menace, par définition virtuelle. La réalité est déjà, en soi, terrifiante. Outre le sida, les infections respiratoires (pneumonies et grippe, 3 millions de morts), la tuberculose (2 millions de décès), les maladies parasitaires (comme le paludisme : au moins 1 million de décès, un enfant de moins de cinq ans toutes les trente secondes), les maladies diarrhéiques (gastroentérites à rotavirus, choléra, typhoïde…), les méningites foudroyantes, etc., causent chaque année la mort de 15 millions de personnes, dont 11 millions d’enfants de moins de cinq ans. L’autre menace infectieuse de découverte récente, la forme humaine de la maladie de la vache folle, n’est en comparaison qu’une micro-goutte d’eau.
Avec l’émergence du VIH, les pays riches ont appris qu’ils n’étaient pas, eux non plus, à l’abri. Le sida, la tuberculose y tuent encore, mais c’est sans doute la grippe, cette fois dans sa forme saisonnière, qui fait payer le plus lourd tribut avec des dizaines de milliers de morts chaque année en Europe (20 à 30 000 aux Etats-Unis). Les infections hospitalières (nosocomiales) dues en partie à des bactéries résistantes aux antibiotiques couramment utilisés feraient encore au moins 4 000 morts par an en France (voir « Sus aux infections nosocomiales »). De nouveaux foyers de pathogènes, naguère cantonnés à des zones limitées, surgissent ça et là : fièvre Ebola en Angola, épidémie de virus du Nil occidental aux Etats-Unis (plus de 200 morts), flambées épidémiques d’une nouvelle souche virulente et résistante aux antibiotiques de Clostridium difficile, une bactérie toxique, aux Etats-Unis…
OMS, Rapport sur la santé dans le monde, 2005
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Cent trente ans de microbiologie française
Face à une situation aussi dramatique, que peut la recherche française consacrée aux maladies infectieuses ? Le défi paraît gigantesque et dépasse à l’évidence la seule question scientifique et technique, qui est en réalité dominée bien souvent par des enjeux sociopolitiques et économiques. En témoigne l’inégalité scandaleuse de l’accès aux traitements, même ceux qui sont financièrement accessibles pour les pays pauvres, comme le vaccin contre la rougeole, une maladie qui continue de tuer près de 800 000 personnes par an dans le monde. La mise sur le marché prochaine de l’ASAQ, un médicament antipaludéen efficace à prix coûtant, environ un dollar le traitement, grâce aux efforts de la fondation DNDi (Initiative médicaments en faveur des maladies négligées, www.dndi.org), associée à sanofi-aventis et à divers partenaires publics et privés, mérite d’être saluée pour ce qu’elle est : une avancée considérable (voir l’article sur cette actualité).
Historiquement, la France a, depuis Louis Pasteur et son école, toujours œuvré pour améliorer la lutte contre les maladies infectieuses qu’elles soient dues aux bactéries, aux virus, aux parasites de tout poil ou aux champignons. A la suite de l’institut Pasteur, l’Inserm, le CEA, le CNRS, l’Institut de recherche pour le développement (IRD), de nombreuses universités et les Centres hospitalo-universitaires consacrent un pan important de leurs activités à l’étude de ces pathologies et à des collaborations avec les pays en développement.
A Paris, l’Institut Pasteur (une fondation privée à but non lucratif) est bien sûr, depuis plus de cent ans, le point de ralliement de la recherche sur les maladies infectieuses. Plus de 80 unités de recherche s’y consacrent d’une façon ou d’une autre aux maladies infectieuses (immunologie, virologie, imagerie, génomique…) (voir le tableau).
Son aura dépasse les frontières, grâce au réseau international des vingt-neuf instituts présents dans vingt-deux pays, à sa Cellule d’alerte et de réponse aux épidémies
(CARE, www.pasteur.fr/actu/presse/dossiers/riip/CARE.html),créée en 2002 à la demande de l’OMS, et aux Centres de référence)
(CNR, www.invs.sante.fr/surveillance/cnr).
Ses nombreux accords de collaboration avec l’industrie pharmaceutique et biotechnologique, sa politique de valorisation, sa technopole positionnent Pasteur comme un acteur d’interfaces entre le monde académique et l’industrie du médicament, aussi bien sur les maladies bactériennes que sur les pathologies parasitaires et virales.
(Voir par exemple « Anaconda sort du bois », « Vaccination : l’ADN flap à la rescousse », « Cancer du col : après la prévention, le vaccin thérapeutique ? »).
Un gros pôle VIH
L’Institut national de la santé et de la recherche médicale, l’Inserm, est également un opérateur de poids dans ces trois domaines : sur les quelque cent quarante laboratoires concernés en France, soit environ 500 chercheurs et techniciens, selon le ministère de la recherche, 30 % se trouvent en région parisienne. L’Inserm coordonne certains projets européens comme le réseau VIRGIL (Vigilance against Viral Resistance) sur la surveillance des résistances virales aux antiviraux (www.virgil-net.org) et plus récemment le réseau MOSAR sur les résistances bactériennes en milieu hospitalier (voir l’article « Mosar, concerto pour anti résistance »). La parasitologie y conserve une place importante (voir par exemple l’article «Paludisme : à l’assaut du parasite»).
Plusieurs équipes « Avenir » ont été créées en 2006-2007 comme celles de Victor Appay (« Etude de l'épuisement des ressources immunitaires dans l'infection VIH et le vieillissement humain »), Philippe Bousso (« Dynamique des réponses immunes ») ou Marc Lecuit (« Interactions microorganismes - Barrière de l'hôte »).
Photo
Vaccination en Inde. © : OMS
En coordination avec l’Institut Pasteur, certaines unités CNRS et universitaires, l’Agence nationale de recherche sur le sida (ANRS), l’Institut de médecine et d'épidémiologie appliquée (IMEA, fondation Léon Mba), les services de microbiologie et parasitologie de l’Assistance publique des hôpitaux de Paris (AP-HP, à Bichat, Saint-Antoine, Cochin, Kremlin-Bicêtre notamment) et les Centres d'Information et de Soins de l'Immunodéficience Humaine (CISIH , http://cisih-paris-est.ap-hop-paris.fr/) de l'Est parisien (Saint-Antoine, Tenon, Trousseau, Pitié-Salpêtrière), l’Inserm est particulièrement impliqué dans la recherche sur le VIH : travaux sur des candidats vaccins préventifs ou thérapeutique et de traitements antirétroviraux contre le VIH, par exemple au sein du premier centre français d’investigation clinique spécialisé en vaccinologie, le CIC Cochin-Pasteur (voir cet article), allègements de la polythérapie (source d’effets secondaires très lourds), analyse épidémiologique et des déterminants biologiques et sociaux de l’épidémie (par exemple à l’unité 707, Inserm / AP-HP / Université Paris 6, http://www.u707.jussieu.fr/), et développement de nouveaux programmes de prévention et de santé publique (notamment à l’institut fédératif de recherche Santé publique Paris Sud, IFR 69, Villejuif, http://ifr69.vjf.inserm.fr/).
Différents Instituts fédératifs de recherche (IFR), adossés aux services cliniques hospitaliers, se consacrent en partie à la biologie et la pharmacologie des maladies infectieuses : l’IRNEM (IFR 94, Inserm/ CNRS/ université Paris 5, http://www.necker.fr/irnem/index.asp) à la faculté Necker-Enfants malades, possède un axe immunologie et génétique et au moins quatre unités travaillant sur les maladies infectieuses (voir par exemple « Les inégalités génétiques face aux maladies infectieuses) ; l’IFR 113 « IFRICI, Immunité Cancer et infection » (Inserm / CNRS / Université Paris 6, http://www.ifrici.chups.jussieu.fr/) est renommé également en immunologie et en infectiologie ; l’IFR 71 (Institut des sciences du médicament, Université Paris-Descartes, http://ifr71.pharmacie.univ-paris5.fr/) a un gros axe de recherche consacré à la chimie médicinale et aux structures des cibles moléculaires de pathogènes ; l’Institut Cochin (http://www.cochin.inserm.fr), membre de l’IFR Alfred Jost (IFR 116/université Paris 5) possède un département d’immunologie et un département « Maladies infectieuses » consacré surtout aux virus (VIH et hépatites notamment), soit au total quatorze équipes ; l’IFR Bichat (IFR 02, Inserm / AP-HP / Université Paris 7, http://www.bichat.inserm.fr/) intègre six équipes attachées à la virologie médicale, à l’épidémiologie et à l’immuno-pathologie. On ne saurait oublier le nouvel Institut Mondor de recherche biomédicale (IMRB, Créteil, Inserm U841 / AP-HP / Université Paris 12, http://www.univ-paris12.fr/1160646428217/0/fiche_9000A_ article/ ), dont deux équipes étudient le développement lymphoïde dans l’infection par le VIH et la variabilité des virus de l’hépatite C, et le Centre de recherche des Cordeliers également inauguré début 2007 (CRC, http://134.157.227.237/crc/ ) avec trois équipes dans le pôle microbiologie - maladies infectieuses (« Chromatine et génomes viraux », « Immunité et biothérapie muqueuse », « Structures bactériennes impliquées dans la modulation de la résistance aux antibiotiques »).
Initiatives privées
Ce réseau dense de laboratoires et services académiques, l’un des plus importants en Europe, irrigue désormais plus naturellement les projets privés, malgré des structures de financement qui prennent encore peu de risques pour soutenir le post-amorçage des projets d’entreprises. Ces initiatives privées viennent heureusement dessiner des perspectives de nouveaux anti-infectieux dans un marché relativement délaissé par les grandes firmes, que ce soit sous forme de création par des chercheurs venus de l’industrie pharmaceutique, comme pour BioAlliance Pharma (voir cet article) ou Novexel (voir l’article sur cette société), ou d’essaimages de laboratoires académiques, comme CellVir ou Cytomics Systems (voir ces articles).
Des initiatives privées et non commerciales embellissent également le paysage, à l’image de l’Asaq antipaludéen lancé par DNDi. La situation pourrait donc aller en s’améliorant lentement ; à moins… qu’une pandémie de grippe ne vienne balayer ces espérances.
(1) Onusida, Aids Epidemic Update 2006, décembre 2006, http://www.unaids.org/en/HIV_data/epi2006/default.asp
(2) OMS, http://www.who.int/csr/disease/avian_influenza/fr/index.html
(3) CIDRAP : http://www.cidrap.umn.edu/
(4) M.T. Osterholm (2005) Preparing for the Next Pandemic, N.Engl. J. Med. 352:1839-1842. Accessible sur http://content.nejm.org/
Unités de l’institut pasteur impliquées dans les recherches sur les maladies infectieuses
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Quelles stratégies industrielles
face aux maladies infectieuses ?
Par Denis Le Bouteiller et Jérôme Becquart
Innovaction
14, rue Guynemer 92380 GARCHES
www.innovaction.fr
Faut-il encore chercher à développer de nouveaux médicaments anti-infectieux ? A l’évidence oui si l’on songe à la santé publique. Mais la question ne se pose pas de la même façon pour les entreprises, soucieuses de retour sur investissements, et selon leurs domaines d’activités. Illustration avec les cas des antibactériens et des antiviraux.
Depuis une dizaine d’années, l’industrie pharmaceutique se désinvestit du développement d’antibactériens. Cela peut paraître choquant puisque de plus en plus de souches bactériennes se révèlent résistantes aux antibiotiques disponibles. La nécessité de nouvelles classes chimiques susceptibles de contrecarrer ces résistances est souvent rappelée par les spécialistes des maladies infectieuses. Néanmoins le fait est là : les antibactériens constituent aujourd’hui 5 % du marché pharmaceutique (27 MM $ ), mais seulement 1 % des médicaments en développement !
Ce désintérêt s’explique : pour le marché des infections touchant la population générale, dites aussi infections communautaires, le développement des antibactériens est synonyme de risques économiques importants pour les « pharmas » ; en langage financier, on dit que la « valeur actualisée nette » (VAN ou NPV) de la R&D est médiocre : le bénéfice actualisé de l’opération par rapport à l’investissement initial est faible.
Ce marché est certes vaste avec des volumes importants de production, mais les traitements sont relativement peu rémunérateurs, puisque de courte durée et vendus à des prix alignés sur ceux du marché. Parallèlement, la place pour de nouveaux antibactériens est réduite : beaucoup de molécules déjà commercialisées possèdent un large spectre d’action, sont efficaces, sûres et de prix modéré, et les autorités font de plus en plus pression pour restreindre leur utilisation afin de limiter la montée des résistances bactériennes.
Par ailleurs, le développement de ces médicaments est difficile : de multiples essais cliniques sont nécessaires pour cibler différentes indications médicales, et un haut niveau de tolérance est requis puisque ces produits sont consommés par des personnes qui, mis à part l’infection qui les touche, se portent bien. Le marketing des antibactériens coûte très cher puisque le marché est très étendu. Enfin, réglementairement, tout nouvel antibactérien doit non seulement être actif contre des souches résistantes, mais il doit aussi surclasser les produits commercialisés vis-à-vis des souches sensibles. Cette nécessité constitue une barrière importante au développement de nouvelles molécules.
Face à ces risques, certaines pharmas ont depuis plusieurs années désinvesti en recherche et créé des sociétés spin-off : Novexel par sanofi-aventis, Nabriva par Novartis, Basilea et Arpida par Roche.
Le marché hospitalier des infections nosocomiales est en revanche moins risqué. Il représente un marché de niche pour les entreprises de biotechnologies. En effet, la population plus réduite de patients, le faible volume de produits nécessaire, une meilleure rentabilité limitent les risques. Le besoin médical est important en raison des multi-résistances observées en milieu hospitalier — staphylocoque doré résistant à la méthicilline (SARM ou MRSA), ou multirésistant (MDR), entérocoques résistants à la vancomycine (VRE), etc. —, de l’émergence de nouveaux pathogènes, des menaces liées au bioterrorisme. Le développement clinique nécessaire est moindre que pour les antibactériens généralistes et la force de vente peut être plus réduite puisque ces produits s’adressent aux spécialistes hospitaliers.
Revers de la médaille, de nombreuses sociétés de biotechnologies sont désormais positionnées sur ce créneau. Aux Etats-Unis, Cubist Pharmaceuticals, Oscient Pharmaceuticals, Anacor, Theravance, etc., sont ainsi en concurrence ; en France, le nombre de sociétés ayant investi le secteur est nettement plus réduit : ce sont essentiellement Novexel (www.novexel.com) et Mutabilis (www.mutabilis.fr, voir l’article sur ces deux sociétés).
Ce marché de niche est également stratégique pour certaines pharmas, qui gardent un intérêt opportuniste dans ce secteur ; c’est le cas de Pfizer qui a racheté Vicuron Pharmaceuticals en septembre 2005 pour 1,9 milliard de dollars.
Nouveaux gisements, nouvelles cibles
Le désinvestissement global des pharmas de la R&D d’antibactériens s’accompagne d’une désillusion quant aux méthodes de découverte utilisées jusqu’à présent. Les résultats des criblages sur souches ou sur cibles moléculaires (connues et nouvelles) réalisés depuis dix ans à partir des sources traditionnelles de produits (chimiothèques historiques, métabolites secondaires, chimie combinatoire) ont été décevants.
Différentes approches sont donc largement mises en œuvre par les entreprises de biotechnologies. Elles exploitent de nouveaux gisements de molécules : issues de microorganismes du sol (TerraGen, maintenant Cubist Pharmaceuticals), de microorganismes marins (Cerylid, Nereus), de plantes et même d’animaux. Elles cherchent aussi à identifier de nouvelles cibles moléculaires et de nouveaux mécanismes d’action par une stratégie de génomique bactérienne qui consiste à repérer des gènes bactériens essentiels, ubiquitaires chez les pathogènes et sélectifs procaryotes / eucaryotes pour éviter les effets secondaires sur l’hôte.
De nombreuses cibles nouvelles ont ainsi été étudiées, mais probablement trop précipitamment. Ne connaissant pas toujours l’activité biochimique de ces nouvelles cibles, des tests de criblage génériques ont été utilisés qui ont conduit à la sélection de molécules peu actives et non spécifiques. De plus, certaines de ces nouvelles cibles se sont révélées en pratique impossible à inhiber par des petites molécules (notion de « non-drugabilité »). Cette démarche a connu cependant quelques succès avec les lipopeptides (Daptomycine de Cubist autorisée aux Etats-Unis pour le traitement des infections de la peau en 2003), et les inhibiteurs de l’enzyme déformylase, qui doivent cependant encore prouver qu’ils peuvent aller jusqu’au marché.
Une troisième approche consiste à innover sur d’anciens concepts : on modifie certaines structures chimiques sur des classes de molécules existantes. Ainsi, les kétolides, dont le premier représentant est le Ketek® de sanofi-aventis (télithromycine, 2004), ont été générés à partir des macrolides ; de nouvelles oxazolidinones sont étudiées à la suite du Linezolid (2000) de Pfizer.
Des combinaisons de molécules sont aussi testées : un antibiotique associé à un inhibiteur de résistance (de béta-lactamase par exemple, BLI) sur le modèle de l’Augmentin de GSK (amoxicilline / clavulanate). Enfin, certaines entreprises ciblent les facteurs de virulence des bactéries (Mutabilis), leurs toxines (Elusys Therapeutics), ou suivent des approches encore plus originales en développant par exemple des oligonucléotides anti-sens, qui empêchent les ARN bactériens de s’exprimer (CytoGenix) ou des anticorps monoclonaux humains (Kenta biotech).
Le boom des antiviraux
La question du développement pharmaceutique des antiviraux se pose en des termes différents de celle des antibactériens. Il existe une demande croissante liée aux menaces d’épidémie ou de pandémies provoquées par des souches virales émergentes et au fait que les molécules disponibles ne permettent pas, le plus souvent, d’éradiquer le virus et provoquent des effets secondaires. Ces quinze dernières années, l’accroissement spectaculaire de la compréhension des mécanismes moléculaires du cycle des virus, et la pression pour contenir la pandémie de sida a conduit au développement de nombreux antiviraux : de quatre antiviraux sur le marché en 1990, on est passé aujourd’hui à près de quarante.
Les besoins d’antiviraux les plus importants concernent les maladies virales pour lesquelles il n’existent pas de vaccins efficaces : VIH (près de 70 % du marché), HSV (herpès), VHC (hépatite C), virus de la grippe et le RSV (virus respiratoire syncytial). Le HPV (papillomavirus) est sortie de cette catégorie en juin 2006 avec l’apparition du Gardasil (Merck), un vaccin qui devrait être bientôt suivi du Cervarix (GSK). L’émergence de virus résistants et le franchissement des barrières de l’espèce de certains virus animaux (grippe aviaire, VIH, Ebola, SRAS : syndrome respiratoire aigu sévère) constituent une forte incitation au développement de nouveaux antiviraux. Pour les firmes pharmaceutiques, le marché est en effet considérable. De plus, la prescription des antiviraux peut être de longue durée (hépatite C) ou permanente (sida), rendant les antiviraux très rentables.
A côté de pharmas telles que GSK, Roche ou Pfizer, un grand nombre de sociétés de biotechnologies s’intéressent à ces marchés.
VIH
Le développement d’antiviraux pour la traitement du sida s’appuie sur différentes approches complémentaires. Les efforts visent à limiter l’apparition des phénomènes de résistance et les effets secondaires, souvent très importants et causes d’une mauvaise observance du traitement ; et à limiter le nombre de prises quotidiennes.
L’accès aux traitements est encore très restreint, notamment dans les pays pauvres, les plus touchés, et le suivi des traitements (comptage des lymphocytes, charge virale et tests de résistance) limite d’autant plus leur accès.
Un nombre important de molécules est en développement clinique.
La transcriptase inverse et la protéase restent des cibles donnant lieu à de nouveaux développements d’inhibiteurs en clinique (RTI Tibotec chez J&J, protéase chez GSK). Après bien des années de recherche, les inhibiteurs d’intégrase sont maintenant en phase clinique avancée (Isentress de Merck en phase III, Gilead en phase II).
Dans la classe des inhibiteurs d’entrée et de fusion, le seul médicament actuellement disponible sur le marché est le Fuzeon (T20 de Roche), qui cible la protéine d’enveloppe du VIH-1. Ce traitement sous-cutané et très cher ne peut concerner que les cas graves. Dans cette classe, les projets en développement clinique sont nombreux. Les développements les plus avancés ciblent surtout le co-récepteur CCR5 (Maraviroc de Pfizer en phase III, Vicriviroc de Schering en phase II).
La recherche préclinique reste très active sur ces cibles ainsi que sur de nouvelles approches : inhibiteurs de maturation (siRNA par exemple) ou autres mécanismes d’action (inhibiteurs de kinases, cyclophiline).
Herpès (HSV-1, HSV-2, VZV, EBV et CMV)
Les analogues de nucléosides, inhibiteurs de la DNA polymérase, ont maintenant des génériques (Zovirax a été lancé en 1981). Les besoins principaux restent le développement d’anti-viraux qui éliminent ces virus à ADN, qui soient plus simples d’utilisation et qui aient moins d’effets secondaires.
En clinique, le Lipsovir de Medivir (ME-609) est en phase III depuis 2004 pour l’herpes labial, son lancement est prévu en 2008. BioAlliance Pharma prévoit également d’entamer en 2007 une étude de phase III pour son produit aciclovir Lauriad (voir l’article sur BioAlliance). En recherche, des nouvelles cibles sont investiguées comme l’hélicase-primase de HSV ou les cibles cellulaires non virales (CDK) pour limiter l’apparition de résistants.
Hépatites : HBV et HCV
La R&D, assez active sur ce marché qui reste très attractif, s’est orientée essentiellement vers la mise au point d’interférons modifiés maintenant sur le marché (PEG Intron de Shering Plough, Pegasys de Roche) et de nouveaux analogues de nucléosides plus efficaces (Entecavir de Bristol-Myers Squibb, Telbivudine d’Idenix, Hepsera de Gilead). A noter en phase II clinique un inhibiteur de protéase de Vertex Pharmaceuticals (VX 950).
Grippe
Les premiers antigrippaux mis sur le marché étaient des inhibiteurs de la protéine M2 du virus (amantadine, rimantadine). Ce sont désormais des médicaments génériques.. Peu d’antiviraux sont en développement pour rejoindre les deux inhibiteurs de neuraminidase sur le marché : le Tamiflu (Roche), leader aujourd’hui car il peut être pris par voie orale, contrairement à son concurrent le Relenza de GSK (utilisable en inhalation). Le coronavirus responsable du SRAS donne lieu à des recherches (par exemple inhibiteurs de la protéase) qui pourraient conduire au développement de nouveaux anti-viraux actifs également sur le virus de la grippe (aviaire en particulier). L’industrie pharmaceutique investit en priorité dans le développement de vaccins (la FDA vient de délivrer une AMM pour le vaccin H5N1 de Sanofi-aventis).
HPV (virus responsables entre autres du cancer cervical)
Le Polyphenon E (polyphénols aspécifiques extraits de thé vert de MediGene) a reçu son autorisation de mise sur le marché de la FDA en 2006. A côté des succès récents de l’approche vaccin prophylactique (Gardasil, Cervarix) et de vaccins thérapeutiques en développement (Transgene vient de conclure un accord avec Roche en fin de phase II, voir aussi l’article sur BT Pharma), des recherches de nouveaux antiviraux continuent, ciblant par exemple les protéines virales E1 et E2 (Anaconda, Paris, voir cet article).
Conclusion
Les stratégies industrielles de développement de médicaments anti-infectieux diffèrent notablement selon qu’elles concernent les maladies bactériennes ou les maladies virales. La rentabilité improbable de la recherche d’antibactériens « généralistes » éloigne les firmes pharmaceutiques de ce marché, au profit de société de plus petite taille qui, elles, peuvent s’attaquer à un marché de niche, celui des antibactériens destinés aux soins hospitaliers. En revanche, les sociétés pharmaceutiques investies sur le développement d’antiviraux trouvent là un marché porteur qu’elles vont certainement continuer à arpenter dans les années qui viennent.
COCHIN-PASTEUR : UN CENTRE CLINIQUE DE VACCINOLOGIE À PARIS
Paris possède un centre de vaccinologie remarquable qui participe à des essais cliniques sur des vaccins contre diverses maladies infectieuses, mais aussi contre des cancers et des maladies auto-immunes. Coup de projecteur.
Le Centre d’investigation clinique (CIC) de vaccinologie Cochin-Pasteur (VCP) est, en France, le premier et le seul centre dédié à l’évaluation et au développement clinique de nouveaux vaccins. Labellisé « Centre d’investigation clinique en biothérapie », il est rattaché au pôle de médecine du Groupe hospitalier (GH) Cochin Saint-Vincent de Paul, dirigé par le Pr Loïc Guillevin, et à l’Institut fédératif de recherche Alfred Jost dirigé par Axel Kahn.
Ce centre est né en 2004 d’une volonté commune de Jean-Paul Lévy, alors responsable de la direction médicale de l’Institut Pasteur, du doyen de la faculté de médecine Cochin Port-Royal, Jean-François Dhainaut, et de Jean-Gérard Guillet, alors directeur du département d’immunologie de l’Institut Cochin, explique Odile Launay, interniste infectiologue et directrice du CIC de vaccinologie Cochin-Pasteur. Cette volonté visait à étendre l’expérience acquise depuis dix ans à Cochin dans le domaine des vaccins anti-VIH, en collaboration avec l’Agence nationale de recherche sur le sida (ANRS), à d’autres maladies infectieuses mais également aux pathologies chroniques telles que les cancers, le diabète, Alzheimer et les maladies auto-immunes. Suite à l’appel d’offres lancé par l’Inserm et la Direction de l’hospitalisation et de l’organisation des soins (DHOS) pour la constitution de CIC intégrés en biothérapie (thérapie cellulaire, vaccinologie, etc.), les équipes de Cochin et de Pasteur se sont associées pour constituer un projet mixte. Après une évaluation par des experts internationaux, le projet a été validé en mai 2005. Il est placé sous la quadruple tutelle de l’AP-HP (CHU Cochin et la Délégation interrégionale à la recherche clinique (DIRC) Ile-de-France (ex-DRCD, Direction de la recherche clinique et du développement de l'AP-HP), de l’Inserm, de l’Institut Pasteur et de l’Université Paris-Descartes (Faculté de médecine Paris 5).
L’implantation du CIC de vaccinologie au sein de l’hôpital Cochin, et à proximité des unités de recherche, est évidemment propice. Elle lui permet de recruter des cohortes de patients, de contribuer, avec les équipes de recherche, au développement de nouveaux candidats vaccins, de proposer de nouveaux essais et, surtout, de les mettre en œuvre. De même, les examens biologiques de routine permettant l’évaluation de la tolérance et certains tests de routine sont facilités par la proximité des nombreux laboratoires du site (biochimie, hématologie, immunologie, bactériologie et virologie) et de la pharmacie hospitalière. Dans l’hôpital Cochin, l’expertise en méthodologie et statistique du service de bio statistique et d’informatique médicale et l’Unité de Recherche Clinique (URC), qui peut prendre en charge le monitoring, la saisie et l’analyse des données des essais, complètent ces atouts.
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Du VIH à la shigellose, une diversité de cibles
Les principaux axes de recherche clinique du CIC concernent les maladies infectieuses, les cancers et les maladies auto-immunes (ou « immunologiquement médiées »), comme le diabète de type I et le lupus érythémateux disséminé.
En infectiologie, une dizaine d’essais de phase I ont été réalisés en collaboration avec l’ANRS pour évaluer des vaccins préventifs anti-VIH. Un essai de phase II (VAC 18) coordonné par le CIC de vaccinologie Cochin Pasteur est en cours. Une étude européenne de phase II va démarrer dans le cadre du consortium européen EuroVac (European Vaccine Effort Against HIV/AIDS, http://www.eurovac.net/) ainsi qu’un essai national de phase III de vaccination contre l’hépatite B chez les personnes infectées par le VIH avec l’ANRS, lancé par le CIC.
Hors VIH, le CIC doit démarrer prochainement un essai de stratégie vaccinale avec des patients traités par immunosuppresseurs pour un lupus érythémateux disséminé, essai financé dans le cadre du programme hospitalier de recherche 2006 (PHRC). Le CIC de vaccinologie a participé à un essai de phase II d’un vaccin préventif contre la shigellose, une maladie due à la bactérie Shigella dysenteriae qui tue un million de personnes chaque année, majoritairement des enfants de moins de cinq ans. Le vaccin (SC599), conçu par l'équipe de Philippe Sansonetti à l'Institut Pasteur, a été évalué en parallèle au CIC VCP et à l'Institut de vaccinologie Saint-Georges (SGVI) sur une centaine de volontaires (111 au total, essai contrôlé en double aveugle contre placebo). Cet essai en préfigure d’autres qui pourront être menés contre des maladies touchant les populations des pays du Sud, comme le choléra, le paludisme, le chikungunya ou dans le cadre du bioterrorisme.
Le centre s’est ouvert également aux collaborations avec des firmes pharmaceutiques. Il a contribué à une étude de Sanofi Pasteur MSD sur un vaccin contre le virus de la grippe aviaire H5N1 ; il évalue actuellement, avec Sanofi Pasteur MSD, un vaccin diphtérie tétanos polio coqueluche utilisable rapidement en cas d’épidémie, et a coordonné pour la France un essai multicentrique de GlaxoSmithKline (GSK) sur un vaccin antigrippal à faible dose associé à un adjuvant.
Le CIC a plusieurs projets d’essais cliniques dont l’un avec l’Institut Pasteur et GSK concernant un vaccin recombinant rougeole - VIH dans le cadre du consortium européen RMVHIV (Recombinant measles virus as a vector for HIV vaccines, http://ec.europa.eu/research/health/poverty-diseases/projects/116_en.htm).
Malgré l’absence de financement pérenne en particulier pour le recrutement de personnel spécialisé, l’activité du CIC VCP est en pleine extension. Mais, comme le souligne Odile Launay, en l’absence de moyens humains supplémentaires, le CIC peut craindre de ne pas pouvoir répondre à toutes les demandes de collaborations dans ce domaine de la recherche en plein développement.
Pour en savoir plus
secretariat.cic@cch.aphp.fr
CIC de vaccinologie Cochin-Pasteur
27, rue du Faubourg Saint Jacques
75014 Paris
France
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